Relaciones causales entre la dieta enriquecida con LC-omega-3 y la cognición (MOP201109)

OBJETIVO GENERAL: En modelos humanos y animales, investigar los desequilibrios en la distribución de ácidos grasos omega-3 de cadena larga (LC-omega-3) en los lípidos y lipoproteínas plasmáticos provocados por la edad y el genotipo APOE4 y evaluar si estos desequilibrios están relacionados con funciones cognitivas. ANTECEDENTES: El riesgo de deterioro cognitivo aumenta con la edad. Los estudios epidemiológicos respaldan firmemente un vínculo entre un menor riesgo de deterioro cognitivo y una mayor ingesta de pescado graso que contiene LC-omega-3. Sin embargo, nuestros estudios clínicos muestran que existen desequilibrios en la distribución de LC-omega-3 en los lípidos plasmáticos que ocurren durante el envejecimiento y en los portadores del genotipo apolipoproteína E epsilon4 (APOE4), el riesgo genético más importante para el deterioro cognitivo. Como consecuencia, estos desequilibrios parecen contribuir a la desregulación del metabolismo de LC-omega-3 y a un mayor riesgo de deterioro cognitivo. Nuestros resultados preliminares en humanos de edad avanzada muestran que las puntuaciones visoespaciales, de fluidez verbal y de memoria de trabajo mejoran después de 4 meses de suplementación con 3 g/d de LC-omega-3, lo que respalda un papel beneficioso de LC-omega-3 en la cognición en los ancianos. Se desconoce cómo se produce este efecto beneficioso, pero es posible que se deba a que la suplementación revierte o anula los desequilibrios en la absorción de LC-omega-3 cerebral y el contenido tisular que se producen durante el envejecimiento y en los portadores de APOE4. Los mecanismos moleculares se evaluarán en ratones transgénicos de 4 y 15 meses de edad que expresen APOE4 humano. HIPÓTESIS GENERAL: Los niveles más altos de LC-omega-3 en las lipoproteínas se asocian con una mayor captación cerebral de LC-omega-3 y niveles de membrana en los portadores de APOE4, lo que conduce a mejores puntajes cognitivos en las pruebas visoespaciales, de fluidez verbal y de memoria de trabajo.

PLAN DE INVESTIGACIÓN: Las preguntas específicas que se abordarán son:

1) ¿Cuál es el papel de APOE4 y las lipoproteínas sanguíneas en la relación causal entre una dieta enriquecida con LC-omega-3 y la cognición? Trescientos participantes de entre 20 y 80 años de edad serán reclutados y aleatorizados para recibir un placebo (aceite de maíz) o un suplemento de 3 g/d de ácidos grasos omega-3 durante 6 meses (150 sujetos/grupo). LC-omega-3 usa principalmente VLDL y LDL para viajar en la sangre. Por lo tanto, recolectaremos muestras de sangre una vez al mes para cuantificar los niveles de LC-omega-3 en VLDL, LDL y HDL, con un seguimiento longitudinal de LC-omega-3 durante todo el período de suplementación. Esto proporcionará información clave sobre las diferencias en el contenido de lipoproteínas de LC-omega-3 sobre la suplementación. Realizaremos pruebas cognitivas con un enfoque en la fluidez visual y espacial, la fluidez verbal y la memoria de trabajo en los grupos tratados con placebo y LC-omega-3 antes y después del suplemento. La edad, el sexo y el genotipo APOE4 serán las variables de interacción de interés. También se realizará una prueba de asociación estadística entre las puntuaciones cognitivas y la distribución de LC-omega-3 en las lipoproteínas para encontrar el mejor marcador de LC-omega-3 asociado con la cognición.