- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01782287
Inmunoterapia basada en proteoma de metástasis cerebrales de cáncer de pulmón
Inmunoterapia personalizada basada en proteoma de metástasis cerebrales de cáncer de pulmón
Hipótesis de prueba: El proceso neurooncológico letal progresivo y agudo puede transferirse a crónico y no letal, las tasas de supervivencia y la calidad de vida pueden mejorarse mediante el control de la cantidad de células tumorales (TC) y la regulación específica de las funciones efectoras de las células madre tumorales (TSC). ).
Breve descripción:
La terapia de primera línea de metástasis cerebrales de cáncer de pulmón (BMLC) involucra células madre hematopoyéticas (HSC) haploidénticas alogénicas, vacuna dendrítica (DV) y linfocitos citotóxicos (CTL).
Los TC y TSC se aíslan de la muestra de BMLC. Las células dendríticas se aíslan de células mononucleares de sangre periférica y se cultivan. La muestra de tumor proporciona antígenos específicos de tumor para preparar DV. Los CTL se obtienen de sangre periférica después de las administraciones de DV. Las HSC se recolectan de un donante estrechamente relacionado después de la administración del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
Las HSC alogénicas se administran por vía intratecal 5 veces cada 2 semanas, en los días 1, 14, 28, 42 y 56. DV se administra 3 veces cada 2 semanas (día 14, 28, 42) por vía subcutánea en cuatro puntos. Los CTL se administran cada 2 semanas durante 3 meses, luego 3 veces cada 1 mes por vía intratecal. Seis meses después de la finalización de la terapia, se evalúa la eficiencia y la cohorte que demuestra eficiencia continúa con la terapia, mientras que la cohorte que no demuestra eficiencia se transfiere al brazo de comparación activo.
La terapia de segunda línea implica DV con proteínas recombinantes, CTL y HSC autólogas con proteoma modificado. Las HSC autólogas son movilizadas por G-CSF.
Las vías intracelulares de transducción de señales libres de carcinogénesis, capaces de responder a la regulación específica de los sistemas celulares terapéuticos con propiedades específicas, se detectan en TSC mediante el perfilado transcriptómico completo de la expresión génica, el mapeo proteómico y el perfilado de proteínas, bioinformación y análisis matemático y modelado matemático de proteínas perfiles. Para encontrar proteínas oncoespecíficas clave en TSC y TC, se detectan los objetivos para la regulación de TSC, así como ligandos de proteínas capaces de regular las propiedades reproductivas y proliferativas de TSC.
Utilizando estos datos de proteínas TC y TSC, se preparan las preparaciones celulares para iniciar la respuesta inmunitaria adoptiva: DV cargadas con proteínas recombinantes análogas a antígenos tumorales clave, CTL y HSC basadas en proteoma autólogo.
Las HSC, DV y CTL autólogas modificadas con proteoma se administran como en la terapia de primera línea.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El ensayo incluirá 60 casos de metástasis cerebral refractaria de cáncer de pulmón (BMLC) de diferentes malignidades después de no menos de una línea de quimioterapia estándar y un curso completo de radioterapia.
Los participantes ingresarán al brazo experimental (terapia de primera línea) y se subdividirán en 3 subgrupos de 20 casos: grupo I de casos de adenocarcinoma de pulmón confirmados histológicamente con metástasis cerebrales; grupo II de casos de cáncer de pulmón de células pequeñas confirmado histológicamente con metástasis cerebrales; y el grupo III de casos de cáncer de pulmón de células escamosas con metástasis cerebrales.
La terapia de primera línea de BMLC involucra células madre hematopoyéticas (HSC) haploidénticas alogénicas, vacuna dendrítica (DV) y linfocitos citotóxicos (CTL).
Las HSC se utilizan para estimular la respuesta inmunitaria adoptiva individualizada, para afectar a las células tumorales (TC) de forma tóxica y para regular las células madre tumorales (TSC) de forma específica con el fin de suprimir su potencial reproductivo y proliferativo. Para obtener HSC el donante recibe 8 administraciones subcutáneas de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) con intervalo de 8-10 horas durante 4 días. Los tres primeros días una dosis única es de 2,5 mcg por 1 kg de peso, el último día se duplica la dosis. Las células madre se recogen el día 5. Los glóbulos rojos se extraen mediante centrifugación. El contenido de marcadores celulares se evalúa por citometría de flujo. El resultado se evalúa tras el enriquecimiento del citoconcentrado y la eliminación de células maduras y plasma del mismo. La preparación se conserva en tubos de 4 ml con crioprotector y solución de poliglucina al 10%. La proporción de células madre no es inferior a 0,5x106 CD34+ y la proporción de linfocitos no es inferior a 0,5x109 por administración.
La muestra de tumor cerebral se obtiene mediante biopsia estereotáxica/endoscópica/abierta de todos los pacientes incluidos en el ensayo. Los TC y TSC se aíslan inmunoquímicamente de la muestra de biopsia de BMLC. Una parte de la muestra tumoral se usa para pruebas histológicas, citológicas e inmunoquímicas estándar, mientras que los TC y TSC (CD133+) se aíslan de la otra parte.
Las células dendríticas se aíslan de células mononucleares de sangre periférica y se cultivan. La muestra tumoral proporciona antígenos específicos del tumor para preparar la vacuna dendrítica (DV).
La preparación de CTL tiene como objetivo potenciar el efecto citotóxico sobre el tumor debido al gran número de CTL circulantes. Los CTL se aíslan de aproximadamente 100 ml de sangre periférica después de 3 administraciones de DV, y de ellos se cultivan células dendríticas (DC). Luego, se toma repetidamente sangre periférica y se aíslan los linfocitos. Los CTL se cocultivan con DC cargadas con antígenos tumorales (terapia de primera línea) o proteínas recombinantes análogas a proteínas oncoespecíficas clave (terapia de segunda línea) varias veces para expandir su número (108-109). Se detecta su inmunofenotipo y se crioconservan los CTL. La primera estimulación de CTL con DC dura de 6 a 8 días, la segunda dura de 2 a 4 días, los 2 días siguientes se estimulan los linfocitos por tercera y cuarta vez. Y luego los linfocitos recibidos son estimulados por IL-2 durante 2 días.
Seis meses después de completar la terapia de primera línea, se evalúa la eficiencia y la cohorte que demuestra eficiencia continúa con la terapia, mientras que la cohorte que no demuestra eficiencia continuará el ensayo con la terapia de segunda línea en el brazo de comparación activo.
El brazo de terapia de segunda línea utiliza DV con proteínas recombinantes análogas a proteínas oncoespecíficas clave, CTL autólogas y HSC autólogas con proteoma modificado.
Las HSC autólogas se reciben del participante del ensayo como se describió anteriormente. La preparación celular de HSC para el brazo comparador activo se obtiene del citoconcentrado de células mononucleares autólogas de sangre periférica después de la movilización como se especifica para el brazo experimental. Los antígenos específicos de tumor para el grupo de comparación activo los proporciona el tejido tumoral del paciente.
Los TC y TSC, así como las HSC del paciente, se someten a un mapeo completo de transcriptomas y perfiles de expresión génica (CTMGEP) y mapeo de proteomas y perfiles de proteínas (PMPP). Las proteínas oncoespecíficas (OSP) clave (3 o 4 proteínas con máxima intensidad normalizada) se determinan de acuerdo con las pruebas de proteoma de los TC, mientras que el perfil de proteoma de los TSC y el uso de bases de datos de relaciones proteína-proteína permiten la detección de vías de transducción de señales intracelulares (ISTP) no afectadas. por carcinogénesis y capaz de regulación. Además, se detectan dianas de la membrana del receptor para afectar estas vías de señal (proteínas de la membrana del receptor), así como proteínas que pueden activarlas (ligandos de proteínas). CTMGEP de TSC confirma ISTP funcional diagnosticado. El modelado matemático de CTMGEP y la comparación con Affymetrix GeneChip Los datos del U133A del genoma humano revelan perturbágenos capaces de inducir químicamente HSC y modificar su perfil de proteoma para proporcionar la secreción de los ligandos proteicos necesarios. El análisis de la base de datos permite comprender cómo los cambios en la expresión génica inducidos por un agente de bajo peso molecular o micro ARN se corresponden con los cambios observados en el perfil examinado. Si la correspondencia es significativa, se supone que el agente o agentes similares pueden iniciar el efecto. Si la anticorrelación es significativa, se supone que el agente inicia un efecto opuesto en la modificación de la expresión génica. El transcriptoma de las HSC se modifica mediante el cocultivo de células mononucleares con perturbágenos. Su eficiencia biológica se evalúa in vitro en biorreactor Homunculus. Luego la preparación se almacena como se describió anteriormente.
El DV individual se prepara a partir del leucoconcentrado de sangre periférica del paciente. Los linfocitos se aíslan, se cultivan con G-CSF e interleucina-2, se acondicionan con antígenos específicos de tumores, TNF-α y PGE2 durante 48 horas y se cargan con proteínas recombinantes idénticas a los antígenos específicos de tumores clave detectados en las pruebas proteómicas de células tumorales ( TC). El mecanismo básico del efecto inmune de DV es la elaboración de linfocitos tóxicos para tumores por parte del organismo del paciente.
Los CTL se obtienen como se describió anteriormente. La intervención se describe en la sección correspondiente.
La toxicidad se evaluará según los criterios del CTC-NCI. La eficiencia se evalúa de acuerdo con los siguientes criterios:
- Efecto completo: desaparición total de todos los focos tumorales.
- Efecto parcial: reducción del tamaño del tumor y/o focos metastásicos en no menos del 50 % y ausencia de signos de nuevas neoplasias
- Estabilización: reducción del tamaño de los focos tumorales en menos del 50% y sin signos de nuevas neoplasias
- Progreso: crecimiento de focos tumorales durante la terapia. En caso de efecto mosaico, cuando parte de los focos progresa y parte es estable o se reduce, se continúa con la terapia pero se analizan los casos fuera del contexto "Respuesta a la terapia"
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Moscow, Federación Rusa, 115478
- ZAO "NeuroVita Clinic of Interventional and Restorative Neurology and Therapy"
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Metástasis cerebrales de cáncer de pulmón confirmadas morfológicamente (en caso de recaída e imposibilidad de biopsia, diagnóstico basado en métodos radiológicos y otros métodos de diagnóstico)
- Metástasis cerebrales de cáncer de pulmón refractario al 1º y tras quimioterapias y radioterapias convencionales, en caso de que no sea posible su extirpación
- Recaídas de metástasis cerebrales de cáncer de pulmón después de no menos de un ciclo de quimioterapia y radioterapia convencionales en caso de que no sea posible su extirpación.
- Disponibilidad de donante relacionado HLA parcialmente compatible
- Esperanza de vida de no menos de 3 meses.
- Ausencia de disfunción orgánica grave descompensada
- Consentimiento informado del paciente o de sus padres
- Consentimiento informado del donante
Criterio de exclusión:
- Incumplimiento de uno de los criterios de inclusión.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: células madre alogénicas
Se administra una suspensión de 3 ml de células madre hematopoyéticas alogénicas en una solución de NaCl al 0,9 % en el espacio intermedio de las vértebras L3-L4 con una aguja 16-18G.
La preparación se administra cada 2 semanas durante los primeros 2 meses (en el día 1, 14, 28, 42, 56). Se administran 2 ml de vacuna dendrítica individual por vía subcutánea en 4 puntos (hombros y abdomen) 3 veces cada 14 días desde el inicio de la terapia (día 14, 28 y 42).
Meloxicam, 7,5 mcg una vez al día se inicia desde el día 7 hasta el día 42.
La preparación de linfocitos citotóxicos se administra por vía intratecal una vez cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y luego una vez al mes durante tres meses.
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COMPARADOR_ACTIVO: células madre autólogas
Se administra una suspensión de 3 ml de células madre hematopoyéticas autólogas modificadas con proteoma en una solución de NaCl al 0,9 % en el espacio intermedio de las vértebras L3-L4 con una aguja 16-18G.
La preparación se administra cada 2 semanas durante los primeros 2 meses (en el día 1, 14, 28, 42, 56). Se administran 2 ml de vacuna dendrítica individual por vía subcutánea en 4 puntos (hombros y abdomen) 3 veces cada 14 días desde el inicio de la terapia (día 14, 28 y 42).
Meloxicam, 7,5 mcg una vez al día se inicia desde el día 7 hasta el día 42.
La preparación de linfocitos citotóxicos se administra por vía intratecal una vez cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y luego una vez al mes durante tres meses.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Mortalidad por cualquier causa
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Desaparición completa de todos los focos tumorales.
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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reducción del tamaño del tumor en no menos del 50% y ausencia de nuevos focos
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andrey S. Bryukhovetskiy, MD, ZAO "NeuroVita Clinic of Interventional and Restorative Neurology and Therapy"
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bryukhovetskiy IS, Mischenko PV, Tolok EV, Zaitcev SV, Khotimchenko YS, Bryukhovetskiy AS. Directional migration of adult hematopoeitic progenitors to C6 glioma in vitro. Oncol Lett. 2015 Apr;9(4):1839-1844. doi: 10.3892/ol.2015.2952. Epub 2015 Feb 10.
- Bryukhovetskiy A, Shevchenko V, Kovalev S, Chekhonin V, Baklaushev V, Bryukhovetskiy I, Zhukova M. To the novel paradigm of proteome-based cell therapy of tumors: through comparative proteome mapping of tumor stem cells and tissue-specific stem cells of humans. Cell Transplant. 2014;23 Suppl 1:S151-70. doi: 10.3727/096368914X684907. Epub 2014 Oct 9.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Procesos Neoplásicos
- Neoplasias del Sistema Nervioso Central
- Neoplasias del Sistema Nervioso
- Neoplasias Pulmonares
- Metástasis de neoplasias
- Neoplasias Cerebrales
- Neoplasias Segundo Primario
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Factores inmunológicos
- Vacunas
Otros números de identificación del estudio
- MCL/2012
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