- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT01782287
Op proteoom gebaseerde immunotherapie van hersenmetastasen van longkanker
Proteoom-gebaseerde gepersonaliseerde immunotherapie van hersenmetastasen van longkanker
Proefhypothese: acuut, voortschrijdend dodelijk neurooncologisch proces kan worden omgezet in chronisch en niet-dodelijk, de overlevingskansen en levenskwaliteit kunnen worden verbeterd door de hoeveelheid controle van tumorcellen (TC's) en gerichte regulatie van effectorfuncties van tumorstamcellen (TSC's) ).
Korte beschrijving:
De eerstelijnstherapie van hersenmetastasen van longkanker (BMLC) omvat allogene haplo-identieke hematopoëtische stamcellen (HSC's), dendritisch vaccin (DV) en cytotoxische lymfocyten (CTL's).
TC's en TSC's worden geïsoleerd uit het BMLC-monster. Dendritische cellen worden geïsoleerd uit perifere mononucleaire bloedcellen en gekweekt. Tumormonster levert tumorspecifieke antigenen om DV te bereiden. CTL's worden verkregen uit perifeer bloed na DV-toedieningen. HSC's worden geoogst van een nauw verwante donor na toediening van granulocyt-kolonie-stimulerende factor (G-CSF).
Allogene HSC's worden 5 keer per 2 weken intrathecaal toegediend, op dag 1, 14, 28, 42, 56. DV wordt 3 keer per 2 weken (dag 14, 28, 42) subcutaan gegeven op vier punten. CTL's worden gedurende 3 maanden elke 2 weken toegediend, daarna 3 keer elke 1 maand intrathecaal. Zes maanden na voltooiing van de therapie wordt de efficiëntie geëvalueerd en zet de cohort die efficiëntie aantoont de therapie voort, terwijl cohort die geen efficiëntie aantoont, wordt overgeplaatst naar de actieve vergelijkingsarm.
Tweedelijnstherapie omvat DV met recombinante eiwitten, CTL's en autologe HSC met gemodificeerd proteoom. Autologe HSC's worden gemobiliseerd door G-CSF.
Carcinogenese-vrije intracellulaire routes van signaaltransductie die kunnen reageren op gerichte regulatie van therapeutische celsystemen met specifieke eigenschappen, worden gedetecteerd in TSC's met behulp van volledige transcriptoomprofilering van genexpressie, proteoommapping en profilering van eiwitten, bio-informatie en wiskundige analyse en wiskundige modellering van eiwitten profielen. Om de belangrijkste oncospecifieke eiwitten in TSC's en TC's te vinden, worden de doelen voor TSC's-regulatie gedetecteerd, evenals eiwitliganden die reproductieve en proliferatieve eigenschappen van TSC's kunnen reguleren.
Met behulp van deze gegevens van TC's en TSC's-eiwitten worden de celpreparaten bereid om de adoptieve immuunrespons te initiëren: DV beladen met recombinante eiwitten analoog aan belangrijke tumorantigenen, CTL's en autologe proteoom-gebaseerde HSC's.
Autologe proteoom-gemodificeerde HSC's, DV en CTL's worden toegediend zoals in de eerstelijnstherapie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
De proef omvat 60 gevallen van refractor-hersenmetastasen van longkanker (BMLC) van verschillende maligniteiten na niet minder dan één regel standaardchemotherapie en een volledige kuur van radiotherapie.
De deelnemers komen in de experimentele arm (eerstelijnstherapie) en worden onderverdeeld in 3 subgroepen van 20 gevallen: groep I van histologisch bevestigde longadenocarcinoomgevallen met hersenmetastasen; groep II van histologisch bevestigde gevallen van kleincellige longkanker met hersenmetastasen; en groep III van gevallen van plaveiselcellongkanker met hersenmetastasen.
De eerstelijnstherapie van BMLC omvat allogene haplo-identieke hematopoietische stamcellen (HSC's), dendritisch vaccin (DV) en cytotoxische lymfocyten (CTL's).
HSC's worden gebruikt om een geïndividualiseerde adoptieve immuunrespons te stimuleren, om tumorcellen (TC's) toxisch te beïnvloeden en om tumorstamcellen (TSC's) gericht te reguleren om hun voortplantings- en proliferatiepotentieel te onderdrukken. Om HSC te verkrijgen, krijgt de donor gedurende 4 dagen 8 subcutane toedieningen van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) met een tussenpoos van 8-10 uur. De eerste drie dagen is een enkele dosis 2,5 mcg per 1 kg gewicht, de laatste dag wordt de dosis verdubbeld. De stamcellen worden op dag 5 geoogst. Rode bloedcellen worden door centrifugeren verwijderd. De inhoud van celmarkers wordt geëvalueerd door middel van flowcytometrie. Het resultaat wordt beoordeeld na verrijking met cytoconcentraat en verwijdering van rijpe cellen en plasma daaruit. Het preparaat wordt bewaard in tubes van 4 ml met cryoprotector en 10% poliglucine-oplossing. Het aandeel stamcellen is niet minder dan 0,5 x 106 CD34+ en het aandeel lymfocyten is niet minder dan 0,5 x 109 per toediening.
Het monster van de hersentumor wordt verkregen door middel van stereotactische/endoscopische/open biopsie van alle patiënten die aan het onderzoek deelnemen. TC's en TSC's worden immunochemisch geïsoleerd uit een BMLC-biopsiemonster. Een deel van het tumormonster wordt gebruikt voor standaard histologische, cytologische en immunochemische testen, terwijl TC's en TSC's (CD133+) worden geïsoleerd van het andere deel.
Dendritische cellen worden geïsoleerd uit perifere mononucleaire bloedcellen en gekweekt. Tumormonster levert tumorspecifieke antigenen om het dendritische vaccin (DV) te bereiden.
Bereiding van CTL's heeft tot doel het cytotoxische effect op de tumor te versterken vanwege het grote aantal circulerende CTL's. CTL's' worden geïsoleerd uit ongeveer 100 ml perifeer bloed na 3 DV-toedieningen, en daarvan worden dendritische cellen (DC's) gekweekt. Vervolgens wordt herhaaldelijk perifeer bloed afgenomen en worden lymfocyten geïsoleerd. De CTL's worden verschillende keren samen gekweekt met DC's geladen met tumorantigenen (eerstelijnstherapie) of recombinante eiwitten analoog aan belangrijke oncospecifieke eiwitten (tweedelijnstherapie) om hun aantal uit te breiden (108-109). Hun immunofenotype wordt gedetecteerd en CTL's worden ingevroren. De eerste stimulatie van CTL's met DC's duurt 6-8 dagen, de tweede 2-4 dagen, de volgende 2 dagen worden de lymfocyten voor de derde en vierde keer gestimuleerd. En dan worden de ontvangen lymfocyten gedurende 2 dagen gestimuleerd door IL-2.
Zes maanden na afronding van de eerstelijnstherapie wordt de efficiëntie geëvalueerd en zet het cohort dat efficiëntie aantoont de therapie voort, terwijl het cohort dat geen efficiëntie aantoont, het onderzoek voortzet met de tweedelijnstherapie in de actieve vergelijkingsarm.
De tweedelijnstherapiearm gebruikt DV met recombinante eiwitten analoog aan belangrijke oncospecifieke eiwitten, autologe CTL's en autologe HSC's met gemodificeerd proteoom.
Autologe HSC's worden ontvangen van de proefdeelnemer zoals eerder beschreven. Celpreparatie van HSC voor de actieve vergelijkingsarm wordt verkregen uit het cytoconcentraat van autologe mononucleaire cellen van perifeer bloed na mobilisatie zoals gespecificeerd voor de experimentele arm. Tumorspecifieke antigenen voor actieve comparatorgroep worden geleverd door tumorweefsel van de patiënt.
TC's en TSC's evenals HSC's van de patiënt ondergaan volledige transcriptoommapping en genexpressieprofilering (CTMGEP) en proteoommapping en eiwitprofilering (PMPP). Sleutel (3 of 4 eiwitten met maximale genormaliseerde intensiteit) oncospecifieke eiwitten (OSP) worden bepaald volgens proteoomtesten van TC's, terwijl proteoomprofilering van TSC's en het gebruik van databases van eiwit-eiwitrelaties detectie van intracellulaire signaaltransductieroutes (ISTP) onaangetast mogelijk maken door carcinogenese en in staat tot regulering. Ook worden receptormembraandoelen gedetecteerd die deze signaalroutes beïnvloeden (acceptormembraaneiwitten), evenals eiwitten die ze kunnen activeren (eiwitliganden). CTMGEP van TSC's bevestigt de gediagnosticeerde functionele ISTP. Wiskundige modellering van CTMGEP en vergelijking met Affymetrix GeneChip Humane genoom U133A Array-gegevens onthullen perturbagenen die HSC's chemisch kunnen induceren en hun proteoomprofiel kunnen wijzigen om uitscheiding van vereiste eiwitliganden te verschaffen. De database-analyse maakt het mogelijk om te begrijpen hoe veranderingen in genexpressie geïnduceerd door een laagmoleculair middel of micro-RNA overeenkomen met de waargenomen veranderingen in het onderzochte profiel. Als correspondentie significant is, wordt aangenomen dat de agent of soortgelijke agenten het effect kunnen initiëren. Als anticorrelatie significant is, wordt verondersteld dat het middel een tegengesteld effect veroorzaakt bij modificatie van genexpressie. Het transcriptoom van HSC's wordt gemodificeerd door mononucleaire cellen samen met perturbagens te kweken. Hun biologische efficiëntie wordt in vitro geëvalueerd in de Homunculus-bioreactor. Vervolgens wordt de bereiding opgeslagen zoals eerder beschreven.
Individuele DV wordt bereid uit het leukoconcentraat van perifeer bloed van de patiënt. De lymfocyten worden geïsoleerd, gekweekt met G-CSF en interleukine-2, geconditioneerd door tumorspecifieke antigenen, TNF-α en PGE2 gedurende 48 uur en beladen met recombinante eiwitten die identiek zijn aan belangrijke tumorspecifieke antigenen gedetecteerd bij proteoomtesten van tumorcellen ( TC's). Het basismechanisme van het DV-immuuneffect is de vorming van tumortoxische lymfocyten door het organisme van de patiënt.
CTL's worden verkregen zoals eerder beschreven. De interventie wordt beschreven in de betreffende sectie.
Toxiciteit zal worden beoordeeld volgens de CTC-NCI-criteria. Efficiëntie wordt beoordeeld aan de hand van de volgende criteria:
- Volledig effect - volledige verdwijning van alle tumorhaarden
- Gedeeltelijk effect - vermindering van tumorgrootte en/of metastatische foci met niet minder dan 50% en geen tekenen van nieuwe neoplasmata
- Stabilisatie - vermindering van de grootte van de tumorhaarden met minder dan 50% en geen tekenen van nieuwe neoplasmata
- Vooruitgang - groei van tumorhaarden tijdens de therapie. In het geval van een mozaïekeffect, wanneer een deel van de foci vordert en een ander deel stabiel is of afneemt, wordt de therapie voortgezet maar worden de gevallen geanalyseerd buiten de context "Reactie op de therapie"
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Moscow, Russische Federatie, 115478
- ZAO "NeuroVita Clinic of Interventional and Restorative Neurology and Therapy"
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Morfologisch bevestigde uitzaaiingen van longkanker naar de hersenen (bij recidief en onmogelijkheid van biopsie, diagnose op basis van radiologische en andere diagnostische methoden)
- Hersenmetastasen vanaf longkankerrefractor tot de 1e en na conventionele chemotherapie en radiotherapie, indien verwijdering niet mogelijk is
- Recidieven van hersenmetastasen door longkanker na maar liefst één kuur conventionele chemotherapie en radiotherapie als verwijdering niet mogelijk is.
- Beschikbaarheid van HLA gedeeltelijk compatibele verwante donor
- Levensverwachting van maar liefst 3 maanden
- Afwezigheid van ernstige gedecompenseerde orgaandisfunctie
- Geïnformeerde toestemming van de patiënt of zijn ouders
- Geïnformeerde toestemming van de donor
Uitsluitingscriteria:
- Het niet voldoen aan een van de inclusiecriteria
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: NIET_RANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
EXPERIMENTEEL: allogene stamcellen
3 ml suspensie van allogene hematopoëtische stamcellen in 0,9% NaCl-oplossing wordt toegediend in de tussenruimte van de L3-L4-wervels met een 16-18G-naald.
Het preparaat wordt de eerste 2 maanden elke 2 weken toegediend (op dag 1, 14, 28, 42, 56). 2 ml individueel dendritisch vaccin wordt subcutaan toegediend op 4 punten (schouders en buik) 3 keer per 14 dagen vanaf het begin van de therapie (op dag 14, 28 en 42).
Meloxicam, 7,5 mcg eenmaal daags wordt gestart vanaf dag 7 tot dag 42.
Bereiding van cytotoxische lymfocyten wordt gedurende de eerste 3 maanden eenmaal per 2 weken intrathecaal toegediend en vervolgens gedurende drie maanden eenmaal per maand.
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: autologe stamcellen
3 ml suspensie van proteoom-gemodificeerde autologe hematopoietische stamcellen in 0,9% NaCl-oplossing wordt toegediend in de tussenruimte van de L3-L4-wervels met een 16-18G-naald.
Het preparaat wordt de eerste 2 maanden elke 2 weken toegediend (op dag 1, 14, 28, 42, 56). 2 ml individueel dendritisch vaccin wordt subcutaan toegediend op 4 punten (schouders en buik) 3 keer per 14 dagen vanaf het begin van de therapie (op dag 14, 28 en 42).
Meloxicam, 7,5 mcg eenmaal daags wordt gestart vanaf dag 7 tot dag 42.
Bereiding van cytotoxische lymfocyten wordt gedurende de eerste 3 maanden eenmaal per 2 weken intrathecaal toegediend en vervolgens gedurende drie maanden eenmaal per maand.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
---|---|
Allen leiden tot sterfte
Tijdsspanne: 2 jaar
|
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
---|---|
Volledige verdwijning van alle tumorhaarden
Tijdsspanne: 2 jaar
|
2 jaar
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
---|---|
vermindering van de tumorgrootte met niet minder dan 50% en afwezigheid van nieuwe foci
Tijdsspanne: 2 jaar
|
2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Andrey S. Bryukhovetskiy, MD, ZAO "NeuroVita Clinic of Interventional and Restorative Neurology and Therapy"
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Bryukhovetskiy IS, Mischenko PV, Tolok EV, Zaitcev SV, Khotimchenko YS, Bryukhovetskiy AS. Directional migration of adult hematopoeitic progenitors to C6 glioma in vitro. Oncol Lett. 2015 Apr;9(4):1839-1844. doi: 10.3892/ol.2015.2952. Epub 2015 Feb 10.
- Bryukhovetskiy A, Shevchenko V, Kovalev S, Chekhonin V, Baklaushev V, Bryukhovetskiy I, Zhukova M. To the novel paradigm of proteome-based cell therapy of tumors: through comparative proteome mapping of tumor stem cells and tissue-specific stem cells of humans. Cell Transplant. 2014;23 Suppl 1:S151-70. doi: 10.3727/096368914X684907. Epub 2014 Oct 9.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Ziekten van de luchtwegen
- Neoplasmata
- Longziekten
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata van de luchtwegen
- Thoracale neoplasmata
- Neoplastische processen
- Neoplasmata van het centrale zenuwstelsel
- Neoplasmata van het zenuwstelsel
- Longneoplasmata
- Neoplasma metastase
- Hersenneoplasmata
- Neoplasmata, tweede primair
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Immunologische factoren
- Vaccins
Andere studie-ID-nummers
- MCL/2012
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .