Un ensayo de seguimiento de extensión para evaluar la seguridad a largo plazo de niños y adolescentes participantes con hiponatremia euvolémica o hipervolémica

Componente básico de seguimiento de la seguridad

Criterios de inclusión: Participación en un ensayo pediátrico previo con tolvaptán para hiponatremia euvolémica o hipervolémica.

Criterios de exclusión: Ninguno

Componente de tratamiento opcional de tolvaptán (por ciclo de tratamiento)

Criterio de elegibilidad:

1. Participantes masculinos y femeninos ≥ 4 años de edad (o según las restricciones de edad de la autoridad sanitaria local) y ≥ 10 kilogramos (kg).
2. El participante debe haber estado fuera del tratamiento con el medicamento en investigación durante al menos 7 días después de la finalización del tratamiento en el ensayo anterior con tolvaptán para la hiponatremia (euvolémica o hipervolémica).
3. Hiponatremia dilucional persistente (euvolémica o hipervolémica) definida como presente documentada durante al menos 48 horas, evidenciada por al menos 2 evaluaciones de sodio sérico < 130 miliequivalentes (mEq)/litro (L) (milimol [mmol]/L) extraídas al menos 12 horas de diferencia (estos valores se pueden documentar usando valores históricos obtenidos previamente por estándar de atención); se tuvo que obtener una tercera evaluación (STAT) de sodio sérico < 130 mEq/L (mmol/L), que servirá como valor de referencia para los criterios de valoración de eficacia, dentro de las 2 a 4 horas previas a la primera dosis de tolvaptán.
4. Capacidad para tragar comprimidos.
5. Capacidad para mantener una ingesta adecuada de líquidos, ya sea por vía oral o por vía intravenosa con un control adecuado.
6. Capacidad para cumplir con todos los requisitos del ensayo.
7. Consentimiento/asentimiento informado por escrito específico del ensayo obtenido de un padre/tutor legal o representante legalmente aceptable, según corresponda según la edad del participante o las leyes locales, antes del inicio de cualquier procedimiento requerido por el protocolo. Además, el participante, según lo exigen las leyes locales, debe dar su consentimiento informado en la línea de base previa al tratamiento para este ensayo y debe ser capaz de comprender que puede retirarse del ensayo en cualquier momento. Todos los procedimientos de consentimiento informado/asentimiento deben estar de acuerdo con la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente del centro del ensayo y los requisitos reglamentarios locales.
8. Habilidad para comprometerse a permanecer completamente abstinente (la abstinencia periódica [por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, post-ovulación] o la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables) o practicar el control de la natalidad de doble barrera durante el ensayo y durante los 30 días posteriores al última dosis de IMP para mujeres sexualmente activas en edad fértil.

Criterios de inelegibilidad:

1. Tenía evidencia de hipovolemia o depleción de volumen intravascular (por ejemplo, hipotensión, evidencia clínica de depleción de volumen, respuesta al desafío con solución salina); si el participante tenía presión arterial sistólica o frecuencia cardíaca fuera del rango normal para esa edad, entonces el estado del volumen debía evaluarse clínicamente específicamente para descartar la depleción de volumen.
2. Tenía sodio sérico < 120 mEq/L (mmol/L), con o sin deterioro neurológico asociado (es decir, síntomas como apatía, confusión o convulsiones).
3. Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 en participantes ≤ 50 kg o inhibidores moderados de CYP3A4 en participantes < 20 kg.
4. Careció de libre acceso al agua (incapacidad para responder a la sed) o sin monitoreo y manejo de líquidos a nivel de UCI.
5. Tenía antecedentes o diagnóstico actual de síndrome nefrótico.
6. Tuvo hiponatremia transitoria que probablemente se resuelva (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico o estado posoperatorio).
7. Tenía hiperpotasemia definida como potasio sérico por encima del límite superior normal (ULN) para el rango de edad pediátrica apropiado.
8. Tenía una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 mililitros (ml)/minuto (min)/1,73 metros cuadrados (m^2) calculado por la siguiente ecuación: eGFR (mL/min/1.73 m^2) = 0,413 x altura (centímetro [cm])/creatinina sérica (mg/decilitro [dL]).
9. Tuvo una lesión renal aguda definida como: aumento de la creatinina sérica en ≥ 0,3 mg/dL (≥ 26,5 micromoles [μmol]/L) dentro de las 48 horas; o aumento de la creatinina sérica a ≥ 1,5 veces el valor inicial, que se sabía o se suponía que había ocurrido en los 7 días anteriores; o volumen de orina < 0,5 ml/kg/hora durante 6 horas.
10. Tenía síntomas neurológicos graves o agudos que requerían otra intervención (por ejemplo, hiperémesis, obnubilación, convulsiones).

11. Había tenido tratamiento para la hiponatremia con:

    • Solución salina hipertónica (incluida la provocación con solución salina normal) dentro de las 8 horas posteriores a las evaluaciones de sodio calificadas;
    • Urea, litio, demeclociclina, conivaptán o tolvaptán dentro de los 4 días posteriores a las evaluaciones calificativas de sodio sérico;
    • Otro tratamiento con el fin de aumentar el sodio sérico concurrente con la dosificación de la medicación del ensayo
12. Tenía anuria u obstrucción del flujo urinario, a menos que el participante fuera o pudiera ser cateterizado durante el ensayo.
13. Tenía antecedentes de abuso de drogas o medicamentos en los 3 meses anteriores a la visita de pretratamiento o abuso actual de alcohol.
14. Tenía antecedentes de hipersensibilidad y/o reacción idiosincrásica a la benzazepina o derivados de benzazepina (como benazepril).
15. Tenía polidipsia psicógena (los participantes con otras enfermedades psiquiátricas pueden incluirse según la aprobación del monitor médico).
16. Tenía diabetes mellitus no controlada, definida como glucosa en ayunas > 300 mg/dL (16,7 mEq/L [mmol/L]).
17. Tenía valores de función hepática de cribado > 3 x LSN.
18. Tuvo cirrosis y cumplió con cualquiera de las siguientes condiciones: sangrado gastrointestinal importante en los últimos 6 meses, evidencia de sangrado activo (por ejemplo, epistaxis, petequias/púrpura, hematuria o hematoquecia), recuento de plaquetas < 50 000/μl o uso de medicamentos concomitantes que se sabe que aumentan el riesgo de hemorragia.
19. Tuvo hiponatremia debido al resultado de algún medicamento que se puede retirar de manera segura (por ejemplo, diuréticos tiazídicos).
20. Tuvo hiponatremia (por ejemplo, hiponatremia en el contexto de insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo no tratado o administración de líquidos hipotónicos) que se corrige más apropiadamente con terapias alternativas.
21. Estaba actualmente embarazada o amamantando.
22. Tuvo alguna condición médica que, a juicio del investigador, pudiera interferir con la evaluación de los objetivos del ensayo o la seguridad de los participantes.
23. Se consideró inadecuado para la participación en el ensayo en opinión del investigador.
24. Participación en otro ensayo de fármaco en investigación en los últimos 30 días, sin la aprobación previa del monitor médico patrocinador.
25. Participantes < 4 años de edad (o según las restricciones de edad de la autoridad sanitaria local), peso < 10 kg o que no podían tragar tabletas.