Pacritinib y quimioterapia en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda y mutaciones FLT3
Estudio de fase I de pacritinib y quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda y mutaciones FLT3
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pacritinib en combinación con 7+3 o decitabina (las cohortes respectivas son independientes entre sí) en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada o en recaída/resistente al tratamiento con mutaciones en FLT3.
II. Definir las toxicidades específicas, la dosis máxima tolerada (MTD) y las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de estas combinaciones.
tercero Determinar la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de estas combinaciones.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Determinar la tasa y duración de la remisión completa (RC) +/- recuperación hematológica de pacritinib y 7+3 o decitabina en LMA.
II. Determinar la tasa de respuesta global (ORR) y la supervivencia libre de enfermedad a 1 año.
OBJETIVOS TERCIARIOS:
I. Realizar estudios farmacocinéticos de pacritinib en combinación con quimioterapia.
II. Determinar el impacto de pacritinib en la inhibición de Janus quinasa 2 (JAK2), FLT3, receptor AXL tirosina quinasa (AXL), transductor de señal y activador de la transcripción 5A (STAT5), tirosina quinasa de bazo (Syk).
tercero Examinar los cambios de exosomas, citocinas y quimiocinas de la inhibición posterior de FLT3 por pacritinib.
IV. Examinar los patrones de resistencia asociados al tratamiento con pacritinib. V. Examinar la citogenética inicial, la proteína de unión a GTP sobreexpresada en la firma del músculo esquelético (GEM), y la firma larga del ácido ribonucleico (ARN) no codificante (Lnc) y el estado mutacional de las células tumorales de AML para identificar mejor los subconjuntos de pacientes con mayor probabilidad de responder a la terapia.
ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de pacritinib. Los pacientes se asignan a 1 de 2 brazos de tratamiento.
COHORTE A:
INDUCCIÓN: Los pacientes reciben pacritinib por vía oral (PO) los días 1 a 21, citarabina por vía intravenosa (IV) cada 24 horas los días 5 a 11 y clorhidrato de daunorrubicina IV cada 24 horas los días 5 a 7. El tratamiento se repite cada 28 días durante 1 o 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
COHORTE B:
INDUCCIÓN: Los pacientes reciben pacritinib PO los días 1 a 21 y decitabina IV cada 24 horas los días 5 a 14. El tratamiento se repite cada 28 días durante 2 a 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
MANTENIMIENTO: Los pacientes que logren RC procederán con la evaluación del trasplante (si corresponde). Los pacientes no elegibles para trasplante recibirán cursos de mantenimiento de pacritinib PO los días 1 a 21 y decitabina IV durante 1 hora diaria los días 1 a 5. Los cursos de mantenimiento se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante al menos 30 días.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ohio
-
Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con LMA y presencia de mutación FLT3
- Los pacientes con AML secundaria o enfermedad relacionada con la terapia (t-AML) son elegibles
- Si el paciente tiene una enfermedad médica comórbida, la expectativa de vida atribuida a esto debe ser mayor a 6 meses.
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
- Bilirrubina total < 2,0 mg/dL a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
- Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
- Depuración de creatinina (Cr) > 50 ml/min según cálculo de Cockcroft-Gault
- Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) clase II o mejor de la New York Heart Association (NYHA)
- Fracción de eyección cardíaca >= 50 % para el brazo A, >= 40 % para el brazo B
- Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, y los pacientes hombres deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil; los métodos anticonceptivos aceptables son condones con espuma anticonceptiva, anticonceptivos orales, implantables o inyectables, parche anticonceptivo, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica; Tanto para pacientes masculinos como femeninos, se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los tres meses posteriores a la última dosis.
- Capacidad para comprender y disposición para firmar el documento de consentimiento informado por escrito
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sin antecedentes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y un grupo de células de diferenciación (CD)4 suficientemente alto (> 400/mm^3) y cargas virales del VIH bajas (< 30 000 copias/ml de plasma) no que requieren terapia anti-VIH son elegibles
Criterio de exclusión:
- Pacientes con LMA con factor de unión al núcleo (inv[16], t[8;21]) o t(15;17)
- Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio; se permite el tratamiento con hidroxiurea durante el ciclo 1 para mantener los glóbulos blancos (WBC) < 40 000/uL
- Pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación o pacientes que han recibido otros agentes en investigación dentro de los 14 días posteriores a la inscripción
- Pacientes con cáncer activo del sistema nervioso central (SNC)
- Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al día 1
- Infección activa no controlada; los pacientes con infección que requieren antibióticos parenterales son elegibles si la infección está controlada
- Pacientes con tracto gastrointestinal significativamente enfermo u obstruido
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), angina de pecho inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción; antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante
- Pacientes con enfermedades médicas o psiquiátricas graves que probablemente interfieran con la participación en este estudio clínico.
- Las mujeres embarazadas o que están amamantando están excluidas de este estudio; la confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero obtenido durante la selección; No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
- Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados
- Pacientes que no pueden tragar cápsulas o tabletas
- Pacientes con QT corregido basal (QTc) > 500 ms
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Cohorte A (pacritinib, citarabina, clorhidrato de daunorrubicina)
INDUCCIÓN: Los pacientes reciben pacritinib PO los días 1 a 21, citarabina IV cada 24 horas los días 5 a 11 y clorhidrato de daunorrubicina IV cada 24 horas los días 5 a 7.
El tratamiento se repite cada 28 días durante 1 o 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Orden de compra dada
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EXPERIMENTAL: Cohorte B (pacritinib, decitabina)
INDUCCIÓN: Los pacientes reciben pacritinib PO los días 1 a 21 y decitabina IV cada 24 horas los días 5 a 14. El tratamiento se repite cada 28 días durante 2 a 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. MANTENIMIENTO: Los pacientes que logren RC procederán con la evaluación del trasplante (si corresponde). Los pacientes no elegibles para trasplante recibirán cursos de mantenimiento de pacritinib PO los días 1 a 21 y decitabina IV durante 1 hora diaria los días 1 a 5. Los cursos de mantenimiento se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. |
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Dado IV
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Orden de compra dada
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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MTD de pacritinib definida como la dosis más alta tolerada de forma segura donde, como máximo, un paciente experimenta DLT en 6 pacientes evaluables, y la siguiente dosis más alta tiene al menos 2 pacientes que experimentan DLT
Periodo de tiempo: 28 días
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Evaluado utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03.
Las toxicidades se tabularán por tipo y grado y se mostrarán en forma resumida.
Además, todos los datos de eventos adversos que se califican como 3, 4 o 5 y se clasifican como no relacionados o con poca probabilidad de estar relacionados con el tratamiento del estudio se revisarán para verificar que estén completos.
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28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta clínica según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional
Periodo de tiempo: Hasta al menos 30 días después del tratamiento
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El grado de respuesta se resumirá dentro de cada estrato y en cada nivel de dosis.
También se presentará ORR para aquellos pacientes tratados en el MTD con un intervalo de confianza exacto del 95 %.
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Hasta al menos 30 días después del tratamiento
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Hasta al menos 30 días después del tratamiento
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Para los pacientes que logran una remisión completa, se informará la duración de la respuesta.
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Hasta al menos 30 días después del tratamiento
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en la expresión FLT3 y JAK2
Periodo de tiempo: Línea de base hasta al menos 30 días después del tratamiento
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La expresión antes de la administración de pacritinib y después del tratamiento con pacritinib se describirá gráficamente mediante diagramas de caja o medidas de resumen (p.
media y errores estándar).
Se explorarán las tendencias de respuesta a la dosis dentro de cada estrato, así como si los objetivos están siendo "alcanzados" entre los estratos.
Debido a las limitaciones de datos en los primeros ensayos clínicos, los análisis serán de naturaleza descriptiva.
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Línea de base hasta al menos 30 días después del tratamiento
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Cambio en varios genes/microARN
Periodo de tiempo: Línea de base hasta al menos 30 días después del tratamiento
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La expresión antes de la administración de pacritinib y después del tratamiento con pacritinib se describirá gráficamente mediante diagramas de caja o medidas de resumen (p.
media y errores estándar).
Se explorarán las tendencias de respuesta a la dosis dentro de cada estrato, así como si los objetivos están siendo "alcanzados" entre los estratos.
Debido a las limitaciones de datos en los primeros ensayos clínicos, los análisis serán de naturaleza descriptiva.
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Línea de base hasta al menos 30 días después del tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Bhavana Bhatnagar, DO, Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Wexner Medical Center
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Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
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- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Decitabina
- Citarabina
- Daunorrubicina
Otros números de identificación del estudio
- OSU-14169
- NCI-2014-02436 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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