Пакритиниб и химиотерапия в лечении пациентов с острым миелоидным лейкозом и мутациями FLT3
Фаза I исследования пакритиниба и химиотерапии у пациентов с острым миелоидным лейкозом и мутациями FLT3
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Оценить безопасность и переносимость пакритиниба в комбинации с 7+3 или децитабином (соответствующие когорты не зависят друг от друга) у пациентов с впервые диагностированным или рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутациями FLT3.
II. Определить специфическую токсичность, максимально переносимую дозу (MTD) и ограничивающую дозу токсичность (DLT) этих комбинаций.
III. Определить рекомендуемую дозу для фазы 2 (RP2D) этих комбинаций.
ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Определить скорость и продолжительность полной ремиссии (ПР) +/- гематологическое восстановление пакритиниба и 7+3 или децитабина при ОМЛ.
II. Определить общую частоту ответа (ЧОО) и безрецидивную выживаемость через 1 год.
ТРЕТИЧНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Провести фармакокинетические исследования пакритиниба в сочетании с химиотерапией.
II. Определить влияние пакритиниба на ингибирование янус-киназы 2 (JAK2), FLT3, тирозинкиназы рецептора AXL (AXL), преобразователя сигнала и активатора транскрипции 5A (STAT5), тирозинкиназы селезенки (Syk).
III. Изучить экзосомные, цитокиновые и хемокиновые изменения после ингибирования FLT3 пакритинибом.
IV. Изучить модели резистентности, связанные с лечением пакритинибом. V. Изучить базовый цитогенетический, GTP-связывающий белок, гиперэкспрессированный в скелетных мышцах (GEM), длинную некодирующую (Lnc) рибонуклеиновую кислоту (РНК) и мутационный статус опухолевых клеток ОМЛ, чтобы лучше идентифицировать подгруппы пациентов с наибольшей вероятностью реагирования на терапию.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ: Это исследование пакритиниба с повышением дозы. Пациентов распределяют по 1 из 2 лечебных групп.
КОГОРТА А:
ИНДУКЦИЯ: пациенты получают пакритиниб перорально (перорально) в дни 1-21, цитарабин внутривенно (в/в) каждые 24 часа в дни 5-11 и гидрохлорид даунорубицина внутривенно каждые 24 часа в дни 5-7. Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 1-2 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
КОГОРТА Б:
ИНДУКЦИЯ: пациенты получают пакритиниб перорально с 1 по 21 день и децитабин внутривенно каждые 24 часа с 5 по 14 день. Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 2-4 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ: Пациенты, достигшие полной ремиссии, должны пройти оценку состояния трансплантата (при необходимости). Пациенты, которым трансплантация не подходит, будут получать поддерживающие курсы пакритиниба перорально в дни 1-21 и децитабина внутривенно в течение 1 часа ежедневно в дни 1-5. Поддерживающие курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдаются в течение не менее 30 дней.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
- Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с ОМЛ и наличием мутации FLT3
- Пациенты с вторичным ОМЛ или заболеванием, связанным с терапией (t-AML), имеют право
- Если у пациента есть сопутствующее заболевание, ожидаемая продолжительность жизни, связанная с этим, должна быть больше 6 месяцев.
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
- Общий билирубин < 2,0 мг/дл, за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера.
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
- Клиренс креатинина (Cr) > 50 мл/мин по расчету Кокрофта-Голта
- Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
- Фракция сердечного выброса >= 50% для группы A, >= 40% для группы B
- Женщины-пациенты детородного возраста должны согласиться на использование двойных методов контрацепции и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге, а пациенты-мужчины должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста; приемлемыми методами контрацепции являются презервативы с противозачаточной пеной, пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, противозачаточные пластыри, внутриматочные средства, диафрагмы со спермицидным гелем или сексуальный партнер, стерилизованный хирургическим путем или постменопаузальный; как для пациентов мужского, так и для женского пола эффективные методы контрацепции должны использоваться на протяжении всего исследования и в течение трех месяцев после последней дозы.
- Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
- Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), без синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе и с достаточно высоким кластером дифференцировки (CD)4 клеток (> 400/мм^3) и низкой вирусной нагрузкой ВИЧ (< 30 000 копий/мл плазмы) не которым требуется антиретровирусная терапия.
Критерий исключения:
- Пациенты с кор-связывающим фактором AML (inv[16], t[8;21]) или t(15;17)
- Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование; лечение гидроксимочевиной разрешено во время цикла 1 для поддержания уровня лейкоцитов (WBC) < 40 000/мкл.
- Пациенты, получающие любые другие исследуемые препараты, или пациенты, получавшие другие исследуемые препараты в течение 14 дней после включения в исследование.
- Пациенты с активной злокачественной опухолью центральной нервной системы (ЦНС)
- Обширная операция в течение 2 недель до 1-го дня
- Неконтролируемая активная инфекция; пациенты с инфекцией, требующие парентерального введения антибиотиков, подходят, если инфекция находится под контролем
- Пациенты со значительным заболеванием или обструкцией желудочно-кишечного тракта
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острая ишемия или нарушения активной проводящей системы; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
- Пациенты с серьезными медицинскими или психическими заболеваниями, которые могут помешать участию в этом клиническом исследовании.
- Беременные женщины или женщины, кормящие грудью, исключаются из этого исследования; подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ), полученным во время скрининга; тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации
- Пациенты с запущенными злокачественными солидными опухолями
- Пациенты, которые не могут глотать капсулы или таблетки
- Пациенты с исходно скорректированным интервалом QT (QTc) > 500 мс
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Когорта А (пакритиниб, цитарабин, даунорубицина гидрохлорид)
ИНДУКЦИЯ: пациенты получают пакритиниб перорально в дни 1-21, цитарабин в/в каждые 24 часа в дни 5-11 и гидрохлорид даунорубицина в/в каждые 24 часа в дни 5-7.
Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 1-2 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
|
Коррелятивные исследования
Коррелятивные исследования
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Данный заказ на поставку
Другие имена:
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Когорта B (пакритиниб, децитабин)
ИНДУКЦИЯ: пациенты получают пакритиниб перорально с 1 по 21 день и децитабин внутривенно каждые 24 часа с 5 по 14 день. Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 2-4 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ: Пациенты, достигшие полной ремиссии, должны пройти оценку состояния трансплантата (при необходимости). Пациенты, которым трансплантация не подходит, будут получать поддерживающие курсы пакритиниба перорально в дни 1-21 и децитабина внутривенно в течение 1 часа ежедневно в дни 1-5. Поддерживающие курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. |
Коррелятивные исследования
Учитывая IV
Другие имена:
Коррелятивные исследования
Другие имена:
Данный заказ на поставку
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
MTD пакритиниба определяется как самая высокая безопасно переносимая доза, при которой не более чем у одного пациента возникает ТЛТ у 6 поддающихся оценке пациентов, а при следующей более высокой дозе по крайней мере у 2 пациентов развивается ТЛТ.
Временное ограничение: 28 дней
|
Оценено с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака версии 4.03.
Токсичность будет сведена в таблицу по типу и степени и отображена в сводной форме.
Кроме того, все данные о нежелательных явлениях, которые оцениваются как 3, 4 или 5 и классифицируются как не связанные или маловероятные, связанные с исследуемым лечением, будут рассмотрены на предмет полноты.
|
28 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Клинический ответ в соответствии с критериями Международной рабочей группы
Временное ограничение: Не менее 30 дней после лечения
|
Степень ответа будет суммирована в пределах каждой страты и для каждого уровня дозы.
ORR также будет представлен для тех пациентов, которые лечились в MTD с точным 95% доверительным интервалом.
|
Не менее 30 дней после лечения
|
|
Продолжительность ответа
Временное ограничение: Не менее 30 дней после лечения
|
Для пациентов, достигших полной ремиссии, будет сообщена продолжительность ответа.
|
Не менее 30 дней после лечения
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение экспрессии FLT3 и JAK2
Временное ограничение: Исходный уровень до не менее 30 дней после лечения
|
Экспрессия до введения пакритиниба и после лечения пакритинибом будет описана графически с использованием диаграмм или сводных показателей (например,
средние и стандартные ошибки).
Тенденции доза-реакция будут изучаться в пределах каждой страты, а также будут ли "поражаться" мишени между стратами.
Из-за ограниченности данных в ранних клинических испытаниях анализ будет носить описательный характер.
|
Исходный уровень до не менее 30 дней после лечения
|
|
Изменение различных генов/микроРНК
Временное ограничение: Исходный уровень до не менее 30 дней после лечения
|
Экспрессия до введения пакритиниба и после лечения пакритинибом будет описана графически с использованием диаграмм или сводных показателей (например,
средние и стандартные ошибки).
Тенденции доза-реакция будут изучаться в пределах каждой страты, а также будут ли "поражаться" мишени между стратами.
Из-за ограниченности данных в ранних клинических испытаниях анализ будет носить описательный характер.
|
Исходный уровень до не менее 30 дней после лечения
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Bhavana Bhatnagar, DO, Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Wexner Medical Center
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лейкемия
- Лейкоз, миелоидный
- Лейкоз, Миелоидный, Острый
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Децитабин
- Цитарабин
- Даунорубицин
Другие идентификационные номера исследования
- OSU-14169
- NCI-2014-02436 (РЕГИСТРАЦИЯ: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .