Pacritinibe e Quimioterapia no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda e Mutações FLT3
Estudo Fase I de Pacritinibe e Quimioterapia em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda e Mutações FLT3
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Avaliar a segurança e a tolerabilidade de pacritinibe em combinação com 7+3 ou decitabina (as respectivas coortes são independentes umas das outras) em pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) recém-diagnosticada ou recaída/refratária com mutações no FLT3.
II. Definir as toxicidades específicas, a dose máxima tolerada (MTD) e as toxicidades limitantes da dose (DLT) dessas combinações.
III. Determinar a dose recomendada de fase 2 (RP2D) dessas combinações.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Determinar a taxa e a duração da remissão completa (CR) +/- recuperação hematológica de pacritinibe e 7+3 ou decitabina na LMA.
II. Determinar a taxa de resposta global (ORR) e a sobrevida livre de doença em 1 ano.
OBJETIVOS TERCIÁRIOS:
I. Conduzir estudos farmacocinéticos de pacritinibe em combinação com quimioterapia.
II. Determinar o impacto do pacritinibe na inibição de Janus quinase 2 (JAK2), FLT3, receptor tirosina quinase AXL (AXL), transdutor de sinal e ativador da transcrição 5A (STAT5), tirosina quinase baço (Syk).
III. Examinar as alterações de exossomas, citocinas e quimiocinas da inibição a jusante do FLT3 pelo pacritinibe.
4. Examinar os padrões de resistência associados ao tratamento com pacritinibe. V. Examinar citogenética basal, proteína de ligação ao GTP superexpressa na assinatura do músculo esquelético (GEM) e longa assinatura de ácido ribonucleico (RNA) não codificador (Lnc) e estado mutacional das células tumorais de AML para melhor identificar subconjuntos de pacientes com maior probabilidade de responder à terapia.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de pacritinibe. Os pacientes são designados para 1 de 2 braços de tratamento.
COORTE A:
INDUÇÃO: Os pacientes recebem pacritinibe por via oral (PO) nos dias 1-21, citarabina por via intravenosa (IV) a cada 24 horas nos dias 5-11 e cloridrato de daunorrubicina IV a cada 24 horas nos dias 5-7. O tratamento é repetido a cada 28 dias por 1-2 cursos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
COORTE B:
INDUÇÃO: Os pacientes recebem pacritinibe PO nos dias 1-21 e decitabina IV a cada 24 horas nos dias 5-14. O tratamento é repetido a cada 28 dias por 2-4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
MANUTENÇÃO: Os pacientes que atingirem a RC prosseguirão com a avaliação do transplante (se apropriado). Os pacientes inelegíveis para transplante receberão cursos de manutenção de pacritinibe PO nos dias 1-21 e decitabina IV durante 1 hora diariamente nos dias 1-5. Os cursos de manutenção são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por pelo menos 30 dias.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Ohio State University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com LMA e presença de mutação FLT3
- Pacientes com LMA secundária ou doença relacionada à terapia (t-AML) são elegíveis
- Se o paciente tiver uma doença médica comórbida, a expectativa de vida atribuída a ela deve ser superior a 6 meses
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
- Bilirrubina total < 2,0mg/dL, a menos que devido à doença de Gilbert
- Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 X limite superior institucional do normal
- Depuração de creatinina (Cr) > 50 mL/min pelo cálculo de Cockcroft-Gault
- Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) classe II da New York Heart Association (NYHA) ou melhor
- Fração de ejeção cardíaca >= 50% para o braço A, >= 40% para o braço B
- Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos duplos de contracepção e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem, e pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar; métodos aceitáveis de contracepção são preservativos com espuma anticoncepcional, anticoncepcionais orais, implantáveis ou injetáveis, adesivo anticoncepcional, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou parceiro sexual esterilizado cirurgicamente ou na pós-menopausa; para pacientes do sexo masculino e feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados durante todo o estudo e por três meses após a última dose
- Capacidade de entender e vontade de assinar o documento de consentimento informado por escrito
- Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) sem histórico de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e aglomerado de diferenciação (CD)4 suficientemente alto (> 400/mm^3) e baixa carga viral do HIV (< 30.000 cópias/ml plasma) não que requerem terapia anti-HIV são elegíveis
Critério de exclusão:
- Pacientes com AML do fator de ligação ao núcleo (inv[16], t[8;21]) ou t(15;17)
- Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo; o tratamento com hidroxiureia é permitido durante o ciclo 1 para manter os glóbulos brancos (WBC) < 40.000/uL
- Pacientes recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou pacientes que receberam outros agentes experimentais dentro de 14 dias após a inscrição
- Pacientes com neoplasia ativa do sistema nervoso central (SNC)
- Grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do dia 1
- Infecção ativa descontrolada; pacientes com infecção que requerem antibióticos parenterais são elegíveis se a infecção for controlada
- Pacientes com trato gastrointestinal significativamente doente ou obstruído
- Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), angina pectoris instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
- Pacientes com doenças médicas ou psiquiátricas graves que possam interferir na participação neste estudo clínico
- Grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo; a confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado de teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) obtido durante a triagem; teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
- Pacientes com tumores sólidos malignos avançados
- Pacientes que não conseguem engolir cápsulas ou comprimidos
- Pacientes com QT corrigido basal (QTc) > 500 ms
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Coorte A (pacritinibe, citarabina, cloridrato de daunorrubicina)
INDUÇÃO: Os pacientes recebem pacritinibe PO nos dias 1-21, citarabina IV a cada 24 horas nos dias 5-11 e cloridrato de daunorrubicina IV a cada 24 horas nos dias 5-7.
O tratamento é repetido a cada 28 dias por 1-2 cursos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Coorte B (pacritinibe, decitabina)
INDUÇÃO: Os pacientes recebem pacritinibe PO nos dias 1-21 e decitabina IV a cada 24 horas nos dias 5-14. O tratamento é repetido a cada 28 dias por 2-4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. MANUTENÇÃO: Os pacientes que atingirem a RC prosseguirão com a avaliação do transplante (se apropriado). Os pacientes inelegíveis para transplante receberão cursos de manutenção de pacritinibe PO nos dias 1-21 e decitabina IV durante 1 hora diariamente nos dias 1-5. Os cursos de manutenção são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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MTD de pacritinibe definido como a dose mais alta tolerada com segurança em que, no máximo, um paciente apresenta DLT em 6 pacientes avaliáveis, com a próxima dose mais alta tendo pelo menos 2 pacientes com DLT
Prazo: 28 dias
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Avaliado usando o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4.03.
As toxicidades serão tabuladas por tipo e grau e exibidas de forma resumida.
Além disso, todos os dados de eventos adversos classificados como 3, 4 ou 5 e classificados como não relacionados ou com pouca probabilidade de estar relacionados ao tratamento do estudo serão revisados quanto à integridade.
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28 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta clínica de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional
Prazo: Até pelo menos 30 dias após o tratamento
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O grau de resposta será resumido dentro de cada estrato e em cada nível de dose.
ORR também será apresentado para os pacientes tratados no MTD com um intervalo de confiança exato de 95%.
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Até pelo menos 30 dias após o tratamento
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Duração da resposta
Prazo: Até pelo menos 30 dias após o tratamento
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Para pacientes que atingem a remissão completa, a duração da resposta será relatada.
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Até pelo menos 30 dias após o tratamento
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na expressão FLT3 e JAK2
Prazo: Linha de base até pelo menos 30 dias após o tratamento
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A expressão antes da administração de pacritinibe e após o tratamento com pacritinibe será descrita graficamente usando boxplots ou medidas resumidas (por exemplo,
média e erros padrão).
As tendências de resposta à dose serão exploradas dentro de cada estrato, bem como se os alvos estão sendo "atingidos" entre os estratos.
Devido a limitações de dados em ensaios clínicos iniciais, as análises serão de natureza descritiva.
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Linha de base até pelo menos 30 dias após o tratamento
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Alteração em vários genes/microRNA
Prazo: Linha de base até pelo menos 30 dias após o tratamento
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A expressão antes da administração de pacritinibe e após o tratamento com pacritinibe será descrita graficamente usando boxplots ou medidas resumidas (por exemplo,
média e erros padrão).
As tendências de resposta à dose serão exploradas dentro de cada estrato, bem como se os alvos estão sendo "atingidos" entre os estratos.
Devido a limitações de dados em ensaios clínicos iniciais, as análises serão de natureza descritiva.
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Linha de base até pelo menos 30 dias após o tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Bhavana Bhatnagar, DO, Arthur G. James Cancer Hospital and Solove Research Institute at Wexner Medical Center
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Decitabina
- Citarabina
- Daunorrubicina
Outros números de identificação do estudo
- OSU-14169
- NCI-2014-02436 (REGISTRO: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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