Tratamiento etiológico con benznidazol en pacientes adultos con enfermedad de Chagas crónica. Un ensayo clínico aleatorizado (TRAENA)
Tratamiento etiológico con benznidazol en pacientes adultos con enfermedad de Chagas crónica. Un ensayo clínico aleatorizado doble ciego
El propósito de este estudio es:
-determinar si el benznidazol (BZN) será capaz de modificar la evolución natural de la enfermedad de Chagas crónica en pacientes adultos mediante un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego (ECA).
También:
- -validar la eficacia terapéutica con nuevos métodos, como el antígeno recombinante F29 de Trypanosoma cruzi visualizado por ELISA convencional, en el contexto del RCT en comparación con la serología convencional (CS)
- -desarrollar la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) para cuantificar la carga parasitaria como efecto terapéutico temprano.
- determinar el potencial de dichos métodos serológicos y parasitológicos como predictores del efecto o fracaso terapéutico.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Pacientes y métodos. Los pacientes seleccionados para ser incluidos nacieron en áreas endémicas de la enfermedad de Chagas de Argentina y países limítrofes como Bolivia y Paraguay, cuya residencia actual se encuentra en áreas urbanas no endémicas de Argentina. Se ordenaron por estadio clínico: estadio 0, 1, 2 y 3 según una clasificación de Kuschnir modificada1. En resumen, el estadio 0 corresponde a pacientes con serología reactiva únicamente para la enfermedad de Chagas; estadio 1, pacientes con serología reactiva más anomalías electrocardiográficas; estadio 2, pacientes con las características antes mencionadas más dilatación del ventrículo izquierdo por ecocardiografía, y estadio 3, pacientes con las características antes mencionadas más insuficiencia cardiaca.
El seguimiento se realizó cada 4 meses durante los 2 primeros años, cada 6 meses el 3.° y 4.° año, y de ahí en adelante anualmente hasta el final del estudio en 2012.
La seguridad de TRAENA se controló a los días 25 y 45 intratratamiento mediante pruebas de laboratorio y evaluación clínica, y en cualquier momento en que se manifestó un evento adverso en los pacientes.
La adherencia a la administración de medicamentos se verificó por medio de un cuadernillo donde el paciente registraba la toma diaria de medicamentos y cualquier anomalía física que se presentaba durante el tiempo que tomaba los medicamentos. La adherencia se controlaba mediante un sistema de vigilancia y recuperación consistente en llamadas telefónicas, telegramas, cartas o visitas domiciliarias que se denominó “seguimiento activo”, que se aplicaba inmediatamente a la visita de control cuando el paciente no acudía al control horario correspondiente.
Las llamadas telefónicas fueron la herramienta más útil para recuperar la adherencia al seguimiento. Los pacientes fueron asignados al tratamiento con BZN o Placebo por un investigador independiente del grupo de investigación. Previo a la aleatorización, se realizó una estratificación previa a la aleatorización según factores pronósticos basados en estadios clínicos de la enfermedad de Chagas.
Se diseñó una base de datos para ser utilizada como registro de todo el estudio. En su diseño se utilizaron variables demográficas, epidemiológicas, serológicas, parasitológicas y clínicas, y se registraron pre tratamiento, intra tratamiento y post tratamiento a lo largo del seguimiento. Las historias clínicas fueron los documentos primarios para el registro, donde todas las variables se registraron manualmente. Con base en los datos, las variables se registraron diariamente y se realizó una verificación semanal aleatoria de los datos contra los registros médicos. Nuestro Procedimiento Operativo Estándar se basó en los siguientes procedimientos: cribado, selección y codificación de pacientes, recogida de muestras, banco de sueros, almacenamiento de muestras de ADN, sistematización del seguimiento, sistemas de vigilancia para recuperar pacientes que habían interrumpido el seguimiento, etc.
En octubre de 2011, la Junta de Monitoreo de Datos Base para el último Análisis Intermedio, recomendó una adenda que modifica los resultados secundarios, agregando eventos simples y combinados. Estos eventos se caracterizaron únicamente por anomalías electrocardiográficas o asociadas a ecocardiográficas. Estos eventos fueron evaluados hasta abril de 2013.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Buenos Aires
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Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina, 1063
- Instituto Nacional de Parasitología Dr Mario Fatala Chaben
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes que viven en áreas urbanas
- Reactivo a al menos 2 por prueba serológica realizada en el Instituto Fatala Chaben (ELISA e IFI),
- Pacientes que aceptaron ser parte de este protocolo mediante consentimiento informado firmado
Criterio de exclusión:
- Pacientes con enfermedad de Chagas crónica que hayan recibido tratamiento previo con benznidazol
- Otras miocardiopatías: idiopática, alcohólica, miocarditis periparto, secundaria a enfermedad arterial coronaria, valvulopatía, hipertensión arterial, restrictiva, hipertrófica o congénita
- enfermedad renal cronica
- trastornos hemorrágicos
- Antecedentes de enfermedad hepática o enfermedad hepática actual,
- Cualquier otra enfermedad clínica grave que disminuya su esperanza de vida.
- Antecedentes de alergias graves.
- Pacientes embarazadas
- Pacientes que no hayan firmado el consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: TRIPLE
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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COMPARADOR_ACTIVO: Benznidazol
Benznidazol pastillas de 100 mg, dosis 5 mg/Kg/día, dos veces al día durante 60 días
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Benznidazol a dosis de 5 mg/Kg/día hasta completar 60 días o desarrollo de toxicidad no aceptable-
Otros nombres:
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PLACEBO_COMPARADOR: Placebo
Pastillas de placebo 100 mg, dosis 5 mg/Kg/día, dos veces al día, durante 60 días
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Placebo a dosis de 5 m/Kg/día hasta los 60 días
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mortalidad cardiovascular
Periodo de tiempo: Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa hasta 10 años de seguimiento
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La muerte súbita, inesperada en el tiempo y en su presentación, precedida por la pérdida brusca del conocimiento en un plazo máximo de una hora desde el inicio de los síntomas, cuando ocurría durante el sueño o de forma inesperada en un paciente estable hasta entonces.
Muerte relacionada, cuando se presenta en un paciente con signos de insuficiencia cardiaca progresiva. Ictus isquémico o hemorrágico
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Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o la fecha de muerte por cualquier causa hasta 10 años de seguimiento
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Desarrollo de insuficiencia cardiaca
Periodo de tiempo: Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada de insuficiencia cardíaca hasta 10 años de seguimiento
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Se evalúa disnea según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), ritmo de galope, distensión venosa yugular, crepitantes en los pulmones, edema o derrame pleural, hepatomegalia
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Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada de insuficiencia cardíaca hasta 10 años de seguimiento
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Arritmias graves con compromiso hemodinámico o implante de marcapasos o desfibrilador cardíaco implantable
Periodo de tiempo: Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada hasta 10 años de seguimiento
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Taquicardia ventricular sostenida, bloqueo auriculoventricular, bloqueo trifascicular, fibrilación auricular
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Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada hasta 10 años de seguimiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Puntos finales electrocardiográficos. Nuevo desarrollo de cambios permanentes en el electrocardiográfico.
Periodo de tiempo: Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Cambios en el estadio clínico de la enfermedad de Chagas crónica
Periodo de tiempo: Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Progresión clínica
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Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Agrandamiento del ventrículo izquierdo (VI) detectado por ecocardiografía.
Periodo de tiempo: Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Progresión clínica
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Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Insuficiencia cardíaca nueva
Periodo de tiempo: Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Progresión clínica
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Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Ataque
Periodo de tiempo: Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Progresión clínica
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Tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación como se define en el resultado secundario hasta 10 años de seguimiento
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Negativización serológica
Periodo de tiempo: tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera negativización serológica documentada que persiste hasta 10 años de seguimiento
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por ELISA F29 vs serología convencional como indicador tardío de eficacia o fracaso terapéutico.
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tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera negativización serológica documentada que persiste hasta 10 años de seguimiento
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Desarrollo y validación de RT-PCR
Periodo de tiempo: tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera RT-PCR no detectable documentada que persiste hasta 10 años de seguimiento
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Demostración de RT-PCR como indicador temprano de eficacia o fracaso terapéutico.
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tiempo hasta el evento: desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera RT-PCR no detectable documentada que persiste hasta 10 años de seguimiento
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Cambios de los objetivos secundarios durante el desarrollo del ECA. Nuevos puntos finales únicos
Periodo de tiempo: Desde octubre de 2011 durante 18 meses
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Desde octubre de 2011 durante 18 meses
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Puntos finales clínicos combinados:
Periodo de tiempo: Desde octubre de 2011 durante 18 meses
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Desde octubre de 2011 durante 18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Adellina R Riarte, MD, Chief of Clinical, Pathology and Treatment Department
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Sosa Estani S, Segura EL, Ruiz AM, Velazquez E, Porcel BM, Yampotis C. Efficacy of chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas' disease. Am J Trop Med Hyg. 1998 Oct;59(4):526-9. doi: 10.4269/ajtmh.1998.59.526.
- de Andrade AL, Zicker F, de Oliveira RM, Almeida Silva S, Luquetti A, Travassos LR, Almeida IC, de Andrade SS, de Andrade JG, Martelli CM. Randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet. 1996 Nov 23;348(9039):1407-13. doi: 10.1016/s0140-6736(96)04128-1.
- Viotti R, Vigliano C, Armenti H, Segura E. Treatment of chronic Chagas' disease with benznidazole: clinical and serologic evolution of patients with long-term follow-up. Am Heart J. 1994 Jan;127(1):151-62. doi: 10.1016/0002-8703(94)90521-5.
- Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Bertocchi G, Petti M, Alvarez MG, Postan M, Armenti A. Long-term cardiac outcomes of treating chronic Chagas disease with benznidazole versus no treatment: a nonrandomized trial. Ann Intern Med. 2006 May 16;144(10):724-34. doi: 10.7326/0003-4819-144-10-200605160-00006.
- Porcel BM, Bontempi EJ, Henriksson J, Rydaker M, Aslund L, Segura EL, Pettersson U, Ruiz AM. Trypanosoma rangeli and Trypanosoma cruzi: molecular characterization of genes encoding putative calcium-binding proteins, highly conserved in trypanosomatids. Exp Parasitol. 1996 Dec;84(3):387-99. doi: 10.1006/expr.1996.0127.
- Kuschnir E, Sgammini H, Castro R, Evequoz C, Ledesma R, Brunetto J. [Evaluation of cardiac function by radioisotopic angiography, in patients with chronic Chagas cardiopathy]. Arq Bras Cardiol. 1985 Oct;45(4):249-56. No abstract available. Spanish.
- Reyes PA, Vallejo M. Trypanocidal drugs for late stage, symptomatic Chagas disease (Trypanosoma cruzi infection). Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD004102. doi: 10.1002/14651858.CD004102.pub2.
- Villar JC, Perez JG, Cortes OL, Riarte A, Pepper M, Marin-Neto JA, Guyatt GH. Trypanocidal drugs for chronic asymptomatic Trypanosoma cruzi infection. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 27;2014(5):CD003463. doi: 10.1002/14651858.CD003463.pub2.
- Schijman AG, Bisio M, Orellana L, Sued M, Duffy T, Mejia Jaramillo AM, Cura C, Auter F, Veron V, Qvarnstrom Y, Deborggraeve S, Hijar G, Zulantay I, Lucero RH, Velazquez E, Tellez T, Sanchez Leon Z, Galvao L, Nolder D, Monje Rumi M, Levi JE, Ramirez JD, Zorrilla P, Flores M, Jercic MI, Crisante G, Anez N, De Castro AM, Gonzalez CI, Acosta Viana K, Yachelini P, Torrico F, Robello C, Diosque P, Triana Chavez O, Aznar C, Russomando G, Buscher P, Assal A, Guhl F, Sosa Estani S, DaSilva A, Britto C, Luquetti A, Ladzins J. International study to evaluate PCR methods for detection of Trypanosoma cruzi DNA in blood samples from Chagas disease patients. PLoS Negl Trop Dis. 2011 Jan 11;5(1):e931. doi: 10.1371/journal.pntd.0000931.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (ESTIMAR)
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Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones
- Enfermedades transmitidas por vectores
- Enfermedades parasitarias
- Infecciones por protozoos
- Tripanosomiasis
- Infecciones por Euglenozoa
- La enfermedad de Chagas
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Agentes tripanocidas
- Benzonidazol
Otros números de identificación del estudio
- TRAENA
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