INC280 combinado con bevacizumab en pacientes con glioblastoma multiforme

Criterios de inclusión:

PUNTOS CLAVE:

1. Fase de escalada de dosis: diagnóstico histológico de GBM o gliosarcoma. Progresó durante o después de la terapia estándar de primera línea para GBM. Los pacientes programados para someterse a una resección quirúrgica primaria repetida también son elegibles. Enfermedad medible según los criterios RANO (Evaluación de respuesta en neurooncología).

2. Fase de expansión de dosis:

   Cohorte A: diagnóstico histológico de GBM. Los pacientes deberían haber progresado durante o después del tratamiento estándar de primera línea. Los pacientes programados para someterse a una resección quirúrgica primaria repetida también son elegibles. Enfermedad medible según los criterios RANO.

   Al menos 5 pacientes deben tener una alteración de MET [evaluada por hibridación fluorescente in situ (FISH) (relación c-MET/centrómero ≥2, o número de copias del gen c-MET ≥5) o RT-PCR o inmunohistoquímica Met (IHC) ) puntuación de 2-3+ o una mutación].

   Cohorte B: diagnóstico histológico de pacientes con GBM que han progresado durante o después del tratamiento de segunda línea con bevacizumab o un régimen basado en bevacizumab. Enfermedad medible según criterios RANO.

   Cohorte C: diagnóstico histológico de GBM mediante biopsia estereotáctica en pacientes con tumores cerebrales irresecables.

3. Puntuación de estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2 o escala de rendimiento de Karnofsky (KPS) de al menos 70%.
4. Función hematológica, renal y hepática adecuada
5. Esperanza de vida ≥ 3 meses
6. Disponibilidad de muestras tumorales archivadas y/o voluntad de proporcionar muestras de tejido si se realiza una resección. (La biopsia de tejido fresco no es necesaria si no se dispone de tejido de archivo).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con bevacizumab para pacientes con GBM elegibles para las Cohortes A y C. (Se permite el tratamiento previo con bevacizumab para pacientes con GBM elegibles para la Cohorte B únicamente).
2. Quimioterapia más reciente ≤ 21 días antes del inicio del tratamiento y efectos secundarios relacionados con la quimioterapia de ≥ grado 2, con la excepción de la alopecia.
3. Uso de cualquier fármaco en investigación ≤ 21 días desde el inicio del tratamiento o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de INC280 con bevacizumab. Para los medicamentos del estudio para los cuales la vida media de 5 es ≤ 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la finalización del medicamento del estudio y el inicio del tratamiento.
4. Convulsiones no controladas (los pacientes con antecedentes de convulsiones son elegibles si actualmente no tienen convulsiones con una dosis estable de medicamentos antiepilépticos durante 14 días antes de la inscripción).
5. Antecedentes de trastornos hemorrágicos o trombóticos hereditarios o adquiridos no controlados.
6. Cirugía mayor ≤ 28 días al inicio del tratamiento, o colocación de dispositivo de acceso venoso subcutáneo ≤ 7 días al inicio del tratamiento
7. Una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza ≤ 28 días antes del inicio del tratamiento
8. Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
9. Metástasis leptomeníngeas o compresión de la médula espinal por enfermedad.
10. Mujeres en edad fértil.
11. Recibir medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y que no se pueden suspender 7 días antes del inicio del tratamiento con INC280 y durante el curso del estudio, o medicamentos que son sustratos conocidos de CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 con estrecho margen terapéutico. índice, y no puede interrumpirse durante el transcurso del estudio.
12. Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones dentro de los tres días anteriores al ingreso al estudio.
13. Enfermedad cardíaca actualmente o menos de 6 meses desde la evaluación inicial
14. Hipertensión controlada inadecuadamente (es decir, presión arterial sistólica [PAS] >180 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg) (los pacientes con valores por encima de estos niveles deben tener su presión arterial (PA) controlada con medicación antes de iniciar el tratamiento).
15. Actualmente recibe tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica. Se permite la heparina de bajo peso molecular.