INC280 combinado com bevacizumabe em pacientes com glioblastoma multiforme

Critério de inclusão:

PONTOS CHAVE:

1. Fase de aumento da dose: diagnóstico histológico de GBM ou gliossarcoma. Progrediu durante ou após a terapia padrão de 1ª linha para GBM. Os pacientes programados para serem submetidos a uma ressecção cirúrgica primária repetida também são elegíveis. Doença mensurável medida pelos critérios RANO (Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia).

2. Fase de expansão da dose:

   Coorte A: Diagnóstico histológico de GBM. Os pacientes devem ter progredido durante ou após a terapia padrão de 1ª linha. Os pacientes programados para serem submetidos a uma ressecção cirúrgica primária repetida também são elegíveis. Doença mensurável medida pelos critérios RANO.

   Pelo menos 5 pacientes devem ter alteração de MET [conforme avaliado por hibridização in situ fluorescente (FISH) (relação c-MET/centrômero ≥2, ou número de cópias do gene c-MET ≥ 5) ou RT-PCR ou imuno-histoquímica Met (IHC ) pontuação de 2-3+ ou uma mutação].

   Coorte B: diagnóstico histológico de pacientes com GBM que progrediram durante ou após a terapia de 2ª linha com bevacizumabe ou um regime à base de bevacizumabe. Doença mensurável de acordo com os critérios RANO.

   Coorte C: Diagnóstico histológico de GBM por biópsia estereotáxica em pacientes com tumores cerebrais irressecáveis.

3. Pontuação do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 ou escala de desempenho de Karnofsky (KPS) de pelo menos 70%.
4. Função hematológica, renal e hepática adequadas
5. Expectativa de vida ≥ 3 meses
6. Disponibilidade de amostras de tumor arquivadas e/ou vontade de fornecer amostras de tecido se a ressecção for feita. (A biópsia de tecido fresco não é necessária se o tecido de arquivo não estiver disponível.)

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com bevacizumabe para pacientes com GBM elegíveis para as Coortes A e C. (O tratamento prévio com bevacizumabe é permitido apenas para pacientes com GBM elegíveis para a Coorte B.)
2. Quimioterapia mais recente ≤ 21 dias antes do início do tratamento e ≥ Efeitos colaterais relacionados à quimioterapia de Grau 2, com exceção de alopecia.
3. Uso de qualquer medicamento experimental ≤ 21 dias para o início do tratamento ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de INC280 com bevacizumabe. Para os medicamentos do estudo para os quais 5 meias-vidas são ≤ 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento do estudo e o início do tratamento.
4. Convulsões não controladas (pacientes com histórico de convulsões são elegíveis se estiverem atualmente sem convulsões em uma dose estável de drogas antiepilépticas por 14 dias antes da inscrição).
5. História de sangramento hereditário ou adquirido descontrolado ou distúrbios trombóticos.
6. Cirurgia de grande porte ≤ 28 dias para o início do tratamento, ou colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo ≤ 7 dias para o início do tratamento
7. Uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea ≤ 28 dias antes do início do tratamento
8. Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) administrado ≤ 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
9. Metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal devido a doença.
10. Mulheres com potencial para engravidar.
11. Receber medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 e que não podem ser descontinuados 7 dias antes do início do tratamento com INC280 e durante o estudo, ou medicamentos que são conhecidos como substratos CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 com restrição terapêutica índice, e não pode ser descontinuado durante o curso do estudo.
12. Tratamento com inibidores da bomba de prótons três dias antes da entrada no estudo.
13. Doença cardíaca atual ou menos de 6 meses desde a triagem inicial
14. Hipertensão inadequadamente controlada (ou seja, pressão arterial sistólica [PAS] >180 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg) (pacientes com valores acima desses níveis devem ter sua pressão arterial (PA) controlada com medicação antes de iniciar o tratamento).
15. Atualmente recebendo tratamento com doses terapêuticas de varfarina sódica. A heparina de baixo peso molecular é permitida.