INC280 in combinazione con Bevacizumab in pazienti con glioblastoma multiforme

Criterio di inclusione:

PUNTI CHIAVE:

1. Fase di escalation della dose: diagnosi istologica di GBM o gliosarcoma. Progressione durante o dopo la terapia standard di prima linea per GBM. Sono ammissibili anche i pazienti programmati per sottoporsi a una seconda resezione chirurgica primaria. Malattia misurabile secondo i criteri RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology).

2. Fase di espansione della dose:

   Coorte A: diagnosi istologica di GBM. I pazienti dovrebbero essere progrediti durante o dopo la terapia standard di prima linea. Sono ammissibili anche i pazienti programmati per sottoporsi a una seconda resezione chirurgica primaria. Malattia misurabile secondo i criteri RANO.

   Almeno 5 pazienti devono avere un'alterazione di MET [valutata mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) (rapporto c-MET/centromero ≥2, o numero di copie del gene c-MET ≥ 5) o RT-PCR o Met immunoistochimica (IHC ) punteggio di 2-3+ o una mutazione].

   Coorte B: diagnosi istologica di pazienti con GBM che sono progrediti durante o dopo la terapia di 2a linea con bevacizumab o un regime a base di bevacizumab. Malattia misurabile secondo i criteri RANO.

   Coorte C: diagnosi istologica di GBM mediante biopsia stereotassica in pazienti con tumori cerebrali non resecabili.

3. Punteggio dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 o Karnofsky Performance Scale (KPS) di almeno il 70%.
4. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica
5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
6. Disponibilità di campioni tumorali archiviati e/o disponibilità a fornire campioni di tessuto in caso di resezione. (La biopsia del tessuto fresco non è necessaria se il tessuto d'archivio non è disponibile.)

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con bevacizumab per i pazienti con GBM eleggibili per le coorti A e C. (Il trattamento precedente con bevacizumab è consentito solo per i pazienti con GBM eleggibili per la coorte B).
2. Chemioterapia più recente ≤ 21 giorni dall'inizio del trattamento ed effetti indesiderati correlati alla chemioterapia di grado ≥ 2 ad eccezione dell'alopecia.
3. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale ≤ 21 giorni dall'inizio del trattamento o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di INC280 con bevacizumab. Per i farmaci in studio per i quali 5 emivite sono ≤ 21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco in studio e l'inizio del trattamento.
4. Convulsioni incontrollate (i pazienti con una storia di convulsioni sono idonei se sono attualmente senza convulsioni con una dose stabile di farmaci antiepilettici per 14 giorni prima dell'arruolamento).
5. Anamnesi di sanguinamento ereditario o acquisito incontrollato o disturbi trombotici.
6. Chirurgia maggiore ≤ 28 giorni dall'inizio del trattamento o posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo ≤ 7 giorni dall'inizio del trattamento
7. Ferita grave non cicatrizzata, ulcera o frattura ossea ≤ 28 giorni dall'inizio del trattamento
8. Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤ 28 giorni o radiazione a campo limitato per palliazione ≤ 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia.
9. Metastasi leptomeningee o compressione del midollo spinale dovute a malattia.
10. Donne in età fertile.
11. Ricezione di farmaci noti per essere forti inibitori o induttori del CYP3A4 e che non possono essere interrotti 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con INC280 e durante il corso dello studio, o farmaci che sono noti substrati del CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 con stretto profilo terapeutico indice, e non può essere interrotto durante il corso dello studio.
12. Trattamento con inibitori della pompa protonica entro tre giorni prima dell'ingresso nello studio.
13. Malattia cardiaca attualmente o meno di 6 mesi dallo screening al basale
14. Ipertensione non adeguatamente controllata (cioè pressione arteriosa sistolica [SBP] >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) >100 mmHg) (i pazienti con valori superiori a questi livelli devono avere la pressione arteriosa (BP) controllata con farmaci prima di iniziare il trattamento).
15. Attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico. È consentita l'eparina a basso peso molecolare.