Recuperación de la capacidad de respuesta a la oxitocina en explantes miometriales humanos embarazados después de la desensibilización inducida por oxitocina: un análisis in vitro de la expresión y señalización del receptor de oxitocina
La hemorragia posparto (HPP) es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad materna en todo el mundo, y es causada con mayor frecuencia por una mala contracción de los músculos uterinos después del parto y la placenta. El agente de primera línea utilizado en la prevención y el tratamiento de la HPP es la oxitocina, que actúa uniéndose al receptor de oxitocina (OTR) que se encuentra en las células miometriales para provocar la contracción uterina.
La oxitocina también se usa para estimular el trabajo de parto cuando el trabajo de parto espontáneo se ha considerado ineficaz. Se administra por vía intravenosa en dosis progresivamente más altas, hasta que se logren contracciones efectivas y se produzca un parto vaginal. Sin embargo, si se determina que el aumento ha fallado, se realiza un parto por cesárea (CD).
Uno de los posibles problemas con el uso de oxitocina durante el parto es que pierde su eficacia si el útero ha estado previamente expuesto a sus altas dosis y/o durante un período prolongado durante el trabajo de parto. Este fenómeno se denomina desensibilización OTR y puede provocar la atenuación de la contractilidad miometrial inducida por la administración posterior de oxitocina, así como la HPP debido al tono uterino deficiente. Además, la oxitocina puede producir efectos adversos hemodinámicos maternos potencialmente fatales cuando se administra en dosis altas, por lo que es ventajoso poder usar la dosis más baja posible para obtener un buen tono muscular uterino.
El objetivo de este estudio es obtener una mejor comprensión de las vías de señalización que rigen la desensibilización, la resensibilización y la contractilidad en el miometrio humano embarazado. Los investigadores desean investigar los efectos del aumento del período de recuperación en los patrones de expresión de la OTR y sus vías de señalización en el miometrio humano embarazado insensibilizado.
Este estudio ayudará a arrojar luz sobre los mecanismos moleculares responsables de la desensibilización y la contractilidad miometrial inducida por la oxitocina, y proporcionará una idea de los posibles objetivos terapéuticos para reducir la incidencia de HPP y las complicaciones asociadas con el uso de concentraciones crecientes de oxitocina.
La hipótesis es que los patrones de expresión y fosforilación de la OTR y las proteínas aguas abajo se alterarán en el miometrio desensibilizado, y que estos patrones cambiarán con el aumento de los períodos de descanso y la reexposición a la oxitocina.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Clínicamente, las mujeres que requieren estimulación del trabajo de parto tienen un mayor riesgo de HPP debido a su mayor exposición a la oxitocina tanto en duración como en dosis a través de la administración exógena, probablemente mediada por la desensibilización por OTR. En la práctica actual, ante el diagnóstico de falta de progreso durante la estimulación del trabajo de parto, se suspende la administración de oxitocina y, mientras no haya indicación para el parto inmediato, existe una duración variable para proceder a la cesárea. Debido a la alta probabilidad de desensibilización por OTR en esta población de pacientes, sería clínicamente relevante determinar los mecanismos moleculares que subyacen a esta acción.
Un estudio reciente del grupo de investigadores, que analizó el tiempo de descanso requerido para la recuperación y resensibilización del OTR después de la desensibilización, mostró que no hubo mejoras en la contractilidad miometrial inducida por oxitocina después de un período de descanso de 30, 60 o 90 minutos. Se desconoce la razón por la que no se produce la resensibilización, pero una posible explicación es que los OTR sufren cambios estructurales y funcionales durante la desensibilización que impiden su recuperación.
Los investigadores proponen utilizar nuestro modelo in vitro previamente establecido de aumento del trabajo de parto y desensibilización OTR (utilizando miometrio humano embarazado y un dispositivo de registro de tensión isométrica) para investigar los mecanismos moleculares que gobiernan la desensibilización y resensibilización OTR después de suspender la administración de oxitocina. La investigación de las vías de señalización responsables de estos procesos, así como de las contracciones inducidas por oxitocina en un sistema in vitro controlado, ayudará a comprender la cinética del sistema OTR-oxitocina y proporcionará información sobre posibles objetivos farmacoterapéuticos para reducir la incidencia. de HPP.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G1X5
- Mount Sinai Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes que dan su consentimiento por escrito para participar en este estudio
- Pacientes con edad gestacional 37-41 semanas
- Pacientes no parturientas, no expuestas a oxitocina exógena
- Pacientes que requieren parto por cesárea primaria o parto por cesárea repetida por primera vez
Criterio de exclusión:
- Pacientes que se niegan a dar su consentimiento informado por escrito
- Pacientes que requieren anestesia general
- Pacientes que hayan tenido cirugía uterina previa o más de un parto por cesárea anterior
- Pacientes con cualquier condición que predisponga a atonía uterina y hemorragia posparto, como placentación anormal, gestación múltiple, preeclampsia, macrosomía, polihidramnios, fibromas uterinos, diátesis hemorrágica, corioamnionitis o antecedentes de hemorragia posparto
- Cesárea de emergencia en trabajo de parto
- Pacientes con medicamentos que puedan afectar la contractilidad del miometrio, como nifedipina, labetolol o sulfato de magnesio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Sin intervención: Control (sin oxitocina) + Sin recuperación
Se llevará a cabo un experimento de control en el que los explantes de miometrio se expondrán a PSS durante 2 horas sin oxitocina.
Sin tiempo de recuperación.
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Comparador activo: Oxitocina continua + Sin recuperación
Oxitocina 10-5 M durante 2 horas.
Sin tiempo de recuperación.
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Oxitocina, 10-7 mol/L a 10-5 mol/L
Otros nombres:
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Comparador activo: Oxitocina continua + 30 minutos de recuperación
Oxitocina 10-5 M durante 2 horas.
Después de 2 horas, se drenará la solución de los baños de órganos y se eliminará cualquier solución residual lavándola tres veces con PSS.
Después de esto, la tira se expondrá a PSS durante 30 minutos.
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Oxitocina, 10-7 mol/L a 10-5 mol/L
Otros nombres:
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Comparador activo: Oxitocina continua + 60 minutos de recuperación
Oxitocina 10-5 M durante 2 horas.
Después de 2 horas, se drenará la solución de los baños de órganos y se eliminará cualquier solución residual lavándola tres veces con PSS.
Después de esto, la tira se expondrá a PSS durante 60 minutos.
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Oxitocina, 10-7 mol/L a 10-5 mol/L
Otros nombres:
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Comparador activo: Control (sin oxitocina) + Sin recuperación + 10-7 oxitocina
Se llevará a cabo un segundo experimento de control en el que los explantes de miometrio se expondrán a PSS durante 2 horas sin oxitocina.
Después de 2 horas, se drenará la solución de los baños de órganos y se reemplazará con PSS nuevo.
Después de esto, la tira se expondrá a 10-7 oxitocina durante 10 minutos.
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Oxitocina, 10-7 mol/L a 10-5 mol/L
Otros nombres:
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Comparador activo: Oxitocina continua + Sin recuperación + 10-7 oxitocina
Oxitocina 10-5 M durante 2 horas.
Después de 2 horas, se drenará la solución de los baños de órganos y se eliminará cualquier solución residual lavándola tres veces con PSS.
Después de esto, la tira se expondrá a 10-7 oxitocina durante 10 minutos.
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Oxitocina, 10-7 mol/L a 10-5 mol/L
Otros nombres:
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Comparador activo: Oxitocina continua + 30 minutos de recuperación + 10-7 oxitocina
Oxitocina 10-5 M durante 2 horas.
Después de 2 horas, se drenará la solución de los baños de órganos y se eliminará cualquier solución residual lavándola tres veces con PSS.
Después de esto, la tira se expondrá a PSS durante 30 minutos.
Luego, la tira se expondrá a 10-7 oxitocina durante 10 minutos.
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Oxitocina, 10-7 mol/L a 10-5 mol/L
Otros nombres:
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Comparador activo: Oxitocina continua + 60 minutos de recuperación + 10-7 oxitocina
Oxitocina 10-5 M durante 2 horas.
Después de 2 horas, se drenará la solución de los baños de órganos y se eliminará cualquier solución residual lavándola tres veces con PSS.
Después de esto, la tira se expondrá a PSS durante 60 minutos.
Luego, la tira se expondrá a 10-7 oxitocina durante 10 minutos.
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Oxitocina, 10-7 mol/L a 10-5 mol/L
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Expresión y localización de la proteína del receptor de oxitocina (OTR)
Periodo de tiempo: 24 horas
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Se realizará una transferencia de Western para detectar los niveles de expresión de la proteína OTR y su localización dentro de las fracciones de la membrana plasmática, citoplasmática o celular nuclear.
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24 horas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Patrones de fosforilación del receptor de oxitocina (OTR)
Periodo de tiempo: 24 horas
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Se utilizarán ensayos de proximidad para detectar patrones de fosforilación de OTR, observando el grado de unión de OTR-β-arrestina.
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24 horas
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Niveles de expresión de proteínas de PLC, MEK5 y ERK5
Periodo de tiempo: 24 horas
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Se realizará una transferencia Western para detectar los niveles de expresión de proteínas de PLC, MEK5 y ERK5
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24 horas
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Mrinalini Balki, MD, Mount Sinai Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Complicaciones del embarazo
- Complicaciones obstétricas del parto
- Trastornos Puerperales
- Hemorragia uterina
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades urogenitales
- Hemorragia
- Hemorragia post parto
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes de control reproductivo
- Oxitócicos
- Oxitocina
Otros números de identificación del estudio
- 16-05
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