Evaluación de la estabilidad del coágulo inducida por solulina: evaluación de nuevos mutantes de solulina que carecen de capacidad de activación de proteína C (SOLUCLOT)

La hemofilia A es un raro trastorno hemorrágico recesivo ligado al cromosoma X que afecta a una persona de cada 5000. En su forma grave, la hemofilia A es una enfermedad hemorrágica incapacitante y potencialmente mortal. El tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A implica la administración de FVIII humano exógeno para restaurar la hemostasia normal. La principal complicación del tratamiento sustitutivo de la hemofilia A es el desarrollo, en un 15 a 30% de los casos, de anticuerpos anti-FVIII (inhibidores de FVIII) que neutralizan la actividad pro-coagulante del FVIII administrado terapéuticamente. En 2003, el costo promedio anual de la atención de un paciente con hemofilia A fue evaluado en 63.000 euros (2), lo que, en Francia (6000 pacientes), representa un presupuesto anual de 378 millones de euros.

Para reducir el costo del tratamiento y evitar esta complicación, se han explorado diferentes estrategias terapéuticas (nuevos productos u opciones terapéuticas complementarias), que incluyen infusión de plaquetas, ácido tranexámico, ácido aminocaproico, moléculas que bloquean el inhibidor de la vía del factor tisular, combinación de fosfolípido -Factor Xa- Factor XIII y anticuerpos dirigidos a la Vía del Inhibidor del Factor Tisular (TFPI). Recientemente, se ha desarrollado la trombomodulina soluble (Solulin). Esta molécula puede usarse para corregir parcialmente el defecto de lisis prematura en plasma deficiente en factor VIII a través de un mecanismo dependiente de TAFI activado.

Con una vida media prolongada (de 15 a 30 horas) y un rango de dosis efectivo estimado en un rango desde subnanomolar hasta aproximadamente 40 nM, Solulin podría administrarse semanalmente y proporcionar la base para un régimen de ahorro de factor que reduciría los costos y haría que la terapia estuviera más disponible. Sin embargo, antes de proceder a ensayos avanzados, se deben abordar las preocupaciones de seguridad derivadas de las propiedades anticoagulantes de Solulin. El desarrollo de mutantes de Solulin que carezcan de la capacidad de activación de la proteína C haría que esta preocupación fuera redundante. Al mismo tiempo, es probable que dichas moléculas mutantes posean un intervalo de dosis eficaz.

Nuestro proyecto es comparar el comportamiento de Solulin recombinante y mutantes de Solulin que carecen de capacidad de activación de proteína C con respecto a su capacidad para estabilizar coágulos de fibrina en sangre total de humanos con diferentes deficiencias de factores de coagulación (hemofilia A, hemofilia B y deficiencias raras de la coagulación sanguínea ( factor X, VII, V).