Valutazione della stabilità del coagulo indotta dalla solulina: valutazione di nuovi mutanti della solulina privi di capacità di attivazione della proteina C (SOLUCLOT)

L'emofilia A è una rara malattia emorragica recessiva legata al cromosoma X che interessa un individuo su 5000. Nella sua forma grave, l'emofilia A è una malattia emorragica paralizzante e pericolosa per la vita. Il trattamento degli episodi emorragici nei pazienti affetti da emofilia A prevede la somministrazione di FVIII umano esogeno per ripristinare la normale emostasi. La principale complicanza del trattamento sostitutivo dell'emofilia A è lo sviluppo, nel 15-30% dei casi, di anticorpi anti-FVIII (inibitori del FVIII) che neutralizzano l'attività pro-coagulante del FVIII somministrato terapeuticamente. Nel 2003, il costo medio annuo delle cure per un paziente affetto da emofilia A è stato valutato pari a 63.000 euro (2), che in Francia (6000 pazienti) rappresenta un budget annuale di 378 milioni di euro.

Al fine di ridurre il costo del trattamento e aggirare questa complicanza, sono state esplorate diverse strategie terapeutiche (nuovi prodotti o opzioni terapeutiche aggiuntive), tra cui infusione piastrinica, acido tranexamico, acido amino caproico, molecole che bloccano l'inibitore della via del fattore tissutale, combinazione di fosfolipide -Fattore Xa- Fattore XIII e anticorpi diretti al Tissue Factor Inhibitor Pathway (TFPI). Recentemente è stata sviluppata la trombomodulina solubile (Solulina). Questa molecola può essere utilizzata per correggere parzialmente il difetto di lisi prematura nel plasma carente di Fattore VIII attraverso un meccanismo dipendente da TAFI attivato.

Con una lunga emivita (da 15 a 30 ore) e un intervallo di dose efficace stimato tra il sub-nanomolare e circa 40 nM, la solulina potrebbe potenzialmente essere somministrata su base settimanale e fornire la base per un regime di risparmio di fattori che ridurrebbe i costi e renderebbe la terapia più ampiamente disponibile. Tuttavia, prima di procedere a studi avanzati, è necessario affrontare i problemi di sicurezza derivanti dalle proprietà anticoagulanti di Solulin. Lo sviluppo di mutanti di Solulin privi della capacità di attivazione della proteina C renderebbe ridondante questa preoccupazione. Allo stesso tempo, è probabile che tali molecole mutanti possiedano un intervallo di dose efficace.

Il nostro progetto è quello di confrontare il comportamento della solulina ricombinante e dei mutanti della solulina privi della capacità di attivazione della proteina C rispetto alla loro capacità di stabilizzare i coaguli di fibrina nel sangue intero di esseri umani con diverse deficienze di fattori della coagulazione (emofilia A, emofilia B e rare deficienze della coagulazione del sangue ( fattore X, VII, V).