ソルリンによって誘導される凝固安定性の評価: プロテイン C 活性化能力を欠く新しいソルリン変異体の評価 (SOLUCLOT)

血友病 A は、5,000 人に 1 人が罹患する稀な X 染色体関連劣性出血疾患です。 血友病 A は、重篤な状態では生命を脅かす重篤な出血性疾患です。 血友病 A 患者における出血エピソードの治療には、正常な止血を回復するための外因性ヒト FVIII の投与が含まれます。 血友病 A の代替治療の主な合併症は、症例の 15 ～ 30% で、治療的に投与された FVIII の凝血促進活性を中和する抗 FVIII 抗体 (FVIII 阻害剤) が発生することです。 2003 年、血友病 A 患者の平均年間治療費は 63,000 ユーロと評価され (2)、フランス (患者数 6,000 人) では、年間予算が 3 億 7,800 万ユーロに相当します。

治療費を削減し、この合併症を回避するために、血小板注入、トラネキサム酸、アミノカプロン酸、組織因子経路阻害剤をブロックする分子、これらの組み合わせなど、さまざまな治療戦略（新製品または補助的な治療オプション）が検討されています。リン脂質 - 第 Xa 因子 - 第 XIII 因子および組織因子阻害剤経路 (TFPI) に対する抗体。 最近、可溶性トロンボモジュリン（ソルリン）が開発されました。 この分子は、活性化された TAFI 依存メカニズムを通じて、第 VIII 因子欠損血漿における早期溶解欠陥を部分的に修正するために使用できる可能性があります。

半減期が長く (15 ～ 30 時間)、有効用量範囲がサブナノモルから約 40nM の範囲であると推定される Solulin は、毎週投与できる可能性があり、因子温存療法の基礎を提供する可能性があります。コストが削減され、治療がより広く利用できるようになります。 ただし、高度な試験に進む前に、ソルリンの抗凝固特性に起因する安全性の懸念に対処する必要があります。 プロテイン C 活性化能力を欠くソルリン変異体の開発により、この懸念は不要になるでしょう。 同時に、そのような変異分子は有効用量範囲を持っている可能性があります。

私たちのプロジェクトは、さまざまな凝固因子欠損症 (血友病 A、血友病 B、および稀な血液凝固欠損症) を持つヒトの全血中のフィブリン凝固を安定化する能力に関して、組換え Solulin とプロテイン C 活性化能力を欠く Solulin 変異体の挙動を比較することです。ファクター X、VII、V)。