Evaluering av koagelstabilitet indusert av Solulin: Evaluering av nye solulinmutanter som mangler protein C-aktiveringskapasitet (SOLUCLOT)

Hemofili A er en sjelden X-kromosom-koblet recessiv blødningsforstyrrelse som angår ett individ av 5000. I sin alvorlige form er hemofili A en livstruende, lammende blødningssykdom. Behandlingen av blødningsepisoder i hemofili A-pasienter involverer administrering av eksogen human FVIII for å gjenopprette normal hemostase. Hovedkomplikasjonen ved substitutiv behandling av hemofili A er utviklingen, i 15 til 30 % av tilfellene, av anti-FVIII-antistoffer (FVIII-hemmere) som nøytraliserer den pro-koagulerende aktiviteten til terapeutisk administrert FVIII. I 2003 ble den gjennomsnittlige årlige pleiekostnaden for en pasient med hemofili A evaluert til å være lik 63 000 euro (2), som i Frankrike (6000 pasienter) representerer et årlig budsjett på 378 millioner euro.

For å redusere kostnadene for behandling og for å omgå denne komplikasjonen, har forskjellige terapeutiske strategier (nye produkter eller tilleggsbehandlingsalternativer) blitt utforsket, inkludert blodplateinfusjon, tranexaminsyre, aminokapronsyre, molekyler som blokkerer vevsfaktorveihemmer, kombinasjon av fosfolipid-faktor Xa-faktor XIII og antistoffer rettet mot Tissue Factor Inhibitor Pathway (TFPI). Nylig har løselig trombomodulin (Solulin) blitt utviklet. Dette molekylet kan brukes til å delvis korrigere den for tidlige lysisdefekten i faktor VIII-mangel plasma gjennom en aktivert TAFI-avhengig mekanisme.

Med en lang halveringstid (15 til 30 timer) og effektivt doseområde beregnet til å variere fra subnanomolar til omtrent 40 nM, kan Solulin potensielt administreres på ukentlig basis og gi grunnlag for et faktorsparende regime som ville kutte kostnader og gjøre terapi mer tilgjengelig. Før du går videre til avanserte studier, må imidlertid sikkerhetsproblemer som stammer fra de antikoagulerende egenskapene til Solulin tas opp. Utviklingen av Solulin-mutanter som mangler protein C-aktiveringskapasitet ville gjøre denne bekymringen overflødig. Samtidig vil slike mutante molekyler sannsynligvis ha et effektivt doseområde.

Prosjektet vårt er å sammenligne oppførselen til rekombinant Solulin og mutanter av Solulin som mangler protein C-aktiveringskapasitet med hensyn til deres evne til å stabilisere fibrinpropper i fullblod hos mennesker med forskjellige koagulasjonsfaktormangler (hemofili A, hemofili B og sjeldne blodkoagulasjonsmangler ( faktor X, VII, V).