Оценка стабильности сгустка, индуцируемой Солулином: оценка новых мутантов Солулина, лишенных способности активировать белок С (SOLUCLOT)

Гемофилия А — редкое рецессивное нарушение свертываемости крови, сцепленное с Х-хромосомой, которое встречается у одного человека из 5000. В тяжелой форме гемофилия А представляет собой опасное для жизни инвалидизирующее геморрагическое заболевание. Лечение эпизодов кровотечения у пациентов с гемофилией А включает введение экзогенного FVIII человека для восстановления нормального гемостаза. Основным осложнением заместительной терапии гемофилии А является выработка в 15-30% случаев антител к FVIII (ингибиторов FVIII), которые нейтрализуют прокоагулянтную активность терапевтически вводимого FVIII. В 2003 г. среднегодовая стоимость ухода за больным гемофилией А оценивалась в 63 000 евро (2), что во Франции (6 000 пациентов) составляет годовой бюджет в 378 миллионов евро.

Чтобы снизить стоимость лечения и обойти это осложнение, были изучены различные терапевтические стратегии (новые продукты или дополнительные терапевтические возможности), включая инфузию тромбоцитов, транексамовую кислоту, аминокапроновую кислоту, молекулы, которые блокируют путь ингибитора тканевого фактора, комбинацию фосфолипидный фактор Xa фактор XIII и антитела, направленные на путь ингибитора тканевого фактора (TFPI). Недавно был разработан растворимый тромбомодулин (солулин). Эта молекула может быть использована для частичной коррекции дефекта преждевременного лизиса в плазме с дефицитом фактора VIII посредством активированного TAFI-зависимого механизма.

Благодаря длительному периоду полувыведения (от 15 до 30 часов) и диапазону эффективных доз от субнаномолярных до приблизительно 40 нМ, Солулин потенциально может вводиться еженедельно и обеспечивать основу для факторасберегающего режима, который сократит расходы и сделает терапию более доступной. Однако, прежде чем приступать к расширенным испытаниям, необходимо решить вопросы безопасности, связанные с антикоагулянтными свойствами Солулина. Развитие мутантов Solulin, лишенных способности активации протеина C, сделало бы это беспокойство излишним. В то же время такие мутантные молекулы, вероятно, обладают эффективным диапазоном доз.

Наш проект заключается в сравнении поведения рекомбинантного Солулина и мутантов Солулина, лишенных способности активировать белок С, в отношении их способности стабилизировать сгустки фибрина в цельной крови людей с различными дефицитами факторов свертывания крови (гемофилия А, гемофилия В и редкие дефициты свертывания крови ( фактор X, VII, V).