Avaliação da Estabilidade do Coágulo Induzida por Solulina: Avaliação de Novos Mutantes de Solulina Sem Capacidade de Ativação da Proteína C (SOLUCLOT)

A hemofilia A é um raro distúrbio hemorrágico recessivo ligado ao cromossomo X que afeta um indivíduo em 5.000. Em sua forma grave, a hemofilia A é uma doença hemorrágica incapacitante e com risco de vida. O tratamento de episódios hemorrágicos em pacientes com hemofilia A envolve a administração de FVIII humano exógeno para restaurar a hemostasia normal. A principal complicação do tratamento substitutivo da hemofilia A é o desenvolvimento, em 15 a 30% dos casos, de anticorpos anti-FVIII (inibidores do FVIII) que neutralizam a atividade pró-coagulante do FVIII administrado terapeuticamente. Em 2003, o custo médio anual do cuidado de um paciente com hemofilia A foi avaliado em 63.000 euros (2), o que, na França (6.000 pacientes), representa um orçamento anual de 378 milhões de euros.

A fim de reduzir o custo do tratamento e contornar esta complicação, diferentes estratégias terapêuticas (novos produtos ou opções terapêuticas adjuvantes) têm sido exploradas, incluindo infusão de plaquetas, ácido tranexâmico, ácido aminocapróico, moléculas que bloqueiam a via do fator tecidual, combinação de fosfolipídeo -Fator Xa- Fator XIII e anticorpos direcionados à Via Inibidora do Fator Tecidual (TFPI). Recentemente, a trombomodulina solúvel (Solulin) foi desenvolvida. Esta molécula pode ser usada para corrigir parcialmente o defeito de lise prematura no plasma deficiente em Fator VIII através de um mecanismo dependente de TAFI ativado.

Com uma meia-vida longa (15 a 30 horas) e uma faixa de dosagem efetiva estimada entre subnanomolar e aproximadamente 40 nM, Solulin poderia potencialmente ser administrado semanalmente e fornecer a base para um regime poupador de fator que reduziria os custos e tornaria a terapia mais amplamente disponível. No entanto, antes de prosseguir com os testes avançados, as preocupações de segurança decorrentes das propriedades anticoagulantes do Solulin devem ser abordadas. O desenvolvimento de mutantes Solulin sem capacidade de ativação da proteína C tornaria essa preocupação redundante. Ao mesmo tempo, é provável que essas moléculas mutantes possuam uma faixa de dose eficaz.

Nosso projeto é comparar o comportamento de Solulin recombinante e mutantes de Solulin sem capacidade de ativação da proteína C com relação à sua capacidade de estabilizar coágulos de fibrina em sangue total de humanos com diferentes deficiências de fatores de coagulação (hemofilia A, hemofilia B e raras deficiências de coagulação sanguínea ( fator X, VII, V).