Solulin에 의해 유도된 혈전 안정성 평가: Protein C 활성화 능력이 결여된 새로운 Solulin 변이체 평가 (SOLUCLOT)

A형 혈우병은 5000명 중 1명꼴로 발생하는 드문 X염색체 연관 열성 출혈 장애입니다. 심각한 형태의 혈우병 A는 생명을 위협하는 치명적인 출혈성 질환입니다. A형 혈우병 환자의 출혈 에피소드 치료에는 정상적인 지혈을 회복하기 위한 외인성 인간 FVIII의 투여가 포함됩니다. 혈우병 A의 대체 치료의 주요 합병증은 사례의 15~30%에서 치료적으로 투여된 FVIII의 응고촉진 활성을 중화시키는 항-FVIII 항체(FVIII 억제제)의 발생입니다. 2003년에 A형 혈우병 환자의 평균 연간 치료 비용은 63,000유로(2)로 평가되었으며, 이는 프랑스(환자 6,000명)의 연간 예산이 3억 7,800만 유로에 해당합니다.

치료 비용을 줄이고 이 합병증을 우회하기 위해 혈소판 주입, 트라넥삼산, 아미노카프로산, 조직 인자 경로 억제제를 차단하는 분자, 인지질 -인자 Xa-인자 XIII 및 조직 인자 억제제 경로(TFPI)에 대한 항체. 최근 Soluble thrombomodulin(Solulin)이 개발되었다. 이 분자는 활성화된 TAFI 의존적 메커니즘을 통해 인자 VIII 결핍 혈장의 조기 용해 결함을 부분적으로 수정하는 데 사용될 수 있습니다.

긴 반감기(15~30시간)와 나노몰 미만에서 약 40nM 범위로 추정되는 유효 투여량 범위를 통해 Solulin은 잠재적으로 매주 투여될 수 있으며 비용을 절감하고 치료를 더 널리 이용할 수 있게 만들 것입니다. 그러나 고급 시험을 진행하기 전에 Solulin의 항응고 특성으로 인한 안전성 문제를 해결해야 합니다. 단백질 C 활성화 능력이 결여된 Solulin 돌연변이의 개발은 이러한 우려를 불필요하게 만들 것입니다. 동시에, 그러한 돌연변이 분자는 유효 투여량 범위를 가질 가능성이 있다.

우리 프로젝트는 서로 다른 응고 인자 결핍(혈우병 A, 혈우병 B 및 희귀 혈액 응고 결핍)을 가진 인간의 전혈에서 피브린 응고를 안정화하는 능력과 관련하여 단백질 C 활성화 능력이 결여된 재조합 솔린과 돌연변이 솔린의 거동을 비교하는 것입니다. 요인 X, VII, V).