Estudio de aumento y expansión de la dosis de GSK525762 en combinación con fulvestrant en participantes con cáncer de mama metastásico o avanzado con receptor hormonal positivo (HR+)/receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (HER2-)

Criterios de inclusión:

• Se proporcionó el consentimiento informado por escrito.
• Mujeres mayores de 18 años (en el momento del consentimiento por escrito)
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma de mama avanzado o metastásico.
• Documentación de un tumor con receptor de estrógeno (ER) positivo y/o receptor de progesterona (PR) positivo (>=1 % de núcleos de células tumorales teñidas con positivo) según las pruebas locales de la biopsia tumoral más reciente, mediante un ensayo compatible con los estándares locales.
• Documentación de tumor HER2 negativo basada en pruebas locales de la biopsia de tumor más reciente según las pautas más recientes de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP). En el momento de escribir este artículo, el tumor HER2 negativo se define como una puntuación de inmunohistoquímica (IHC) de 0 o 1+, o negativo por hibridación in situ definida como una proporción de HER2/sonda de enumeración cromosómica 17 (CEP17) <2 o para evaluación de sonda única de un número promedio de copias de HER2 <4.
• Provisión de muestra de biopsia tumoral fresca de detección obligatoria durante el período de detección: a. Se puede omitir la biopsia de detección si se obtuvo una biopsia dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y se obtuvo después del último tratamiento contra el cáncer antes de ingresar a este estudio; b. Los participantes con un sitio de biopsia inaccesible o que tienen un riesgo médico significativo de obtener la biopsia deben ser discutidos con el Monitor Médico si pueden calificar; C. Las biopsias óseas no son aceptables. Las biopsias deben obtenerse de hueso con componente de tejido blando metastásico. Los participantes con enfermedad solo ósea pueden inscribirse después de la revisión por parte de Medical Monitor.
• Historial de terapia previa que satisfaga uno de los siguientes criterios: a. Fallas del inhibidor de la aromatasa (IA): enfermedad que recayó durante el tratamiento o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante con un IA, O enfermedad que progresó durante el tratamiento con un IA para enfermedad avanzada/metastásica. Se permite supresión ovárica previa y/o tamoxifeno siempre que se cumplan otros criterios; b. Fracasos del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) más IA: Enfermedad que progresó con un inhibidor de CDK4/6 más IA, para enfermedad avanzada/metastásica con una duración mínima de tratamiento de 12 meses (>=12 meses) con Inhibidor de CDK4/6 más IA. Se permiten participantes con enfermedad medible o enfermedad solo ósea. Se permite la supresión ovárica previa y/o tamoxifeno siempre que se cumplan otros criterios.
• Se requiere progresión documentada en la última línea de terapia anticancerosa sistémica con inhibidor de CDK4/6 más IA.
• Cualquier estado menopáusico.
• Se requiere enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 excepto para los participantes con enfermedad solo ósea.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben cumplir con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 4 <= Grado 1 (excepto alopecia (permitida en cualquier grado) y neuropatía periférica (permitida en <= Grado 2) en el momento de la asignación del tratamiento.
• Puntuación del estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.
• Función adecuada de los órganos.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Una participante femenina es elegible para participar si: i) No tiene potencial para procrear. ii) Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos. iii) Prueba de embarazo en suero negativa <= 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. iv) Las mujeres participantes que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con cualquier bromodominio e inhibidor extraterminal (BET), cualquier degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD), incluido fulvestrant, o inhibidores de la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K)/serina/treonina-proteína quinasa específica (AKT)/mamíferos Vía de la diana de la rapamicina (mTOR).
• Terapia previa con más de una línea de quimioterapia citotóxica después del diagnóstico de enfermedad avanzada/metastásica.
• Más de o igual a 3 líneas de terapia anticancerosa sistémica en el entorno avanzado o metastásico.

• Terapia previa reciente, definida como: a. Cualquier fármaco anticancerígeno no biológico aprobado o en investigación dentro de los 14 días o la vida media de cinco (lo que sea mayor) antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant. b. Cualquier nitrosoureas o mitomicina C dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant c. Cualquier agente biológico contra el cáncer dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant. d. Cualquier radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant. Si el participante recibió radioterapia <90 días antes del tratamiento del estudio, la lesión irradiada no puede ser la única lesión utilizada para evaluar la respuesta.

  mi. Cualquier cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant

• Neoplasia maligna activa concomitante distinta del cáncer de mama HR+/HER2-
• La anticoagulación en dosis terapéuticas (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular [HBPM] o nuevos anticoagulantes orales) debe suspenderse y los parámetros de coagulación deben normalizarse antes de la primera dosis de GSK525762 y fulvestrant. Se permite la anticoagulación profiláctica, con dosis bajas (según la práctica habitual) de agentes como HBPM, inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor Xa.
• Uso actual de un medicamento prohibido o uso planificado de cualquier medicamento prohibido durante el tratamiento con GSK525762 y fulvestrant. Esto incluye medicamentos con un riesgo significativo de Torsades de pointes, así como aquellos que son potentes inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P3A4 (CYP3A4).
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedades respiratorias, hepáticas, renales o cardíacas inestables o no compensadas, o episodios de sangrado clínicamente significativos). Cualquier trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de malignidad), trastorno psiquiátrico u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del investigador. a) La presión arterial sistólica superior a 150 milímetros de mercurio (mmHg) o la presión arterial diastólica superior a 90 mmHg encontrada en 2 ocasiones separadas por 1 semana, a pesar de la terapia adecuada, se definirá como hipertensión no controlada. b) Diabetes mellitus no controlada (a pesar del tratamiento; cumplimiento de la intervención) definida por un nivel de hemoglobina A1c (HbA1c) superior al 8 % y/o aparición de más de dos episodios de cetoacidosis en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio .
• Participantes con diseminación visceral, sintomática, avanzada/metastásica, que están en riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo, incluidos participantes con derrames masivos no controlados (pleural, pericárdico, peritoneal), linfangitis pulmonar y más del 50 por ciento (%) de hígado participación en metástasis.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal.
• Anomalías cardíacas evidenciadas por cualquiera de las siguientes: intervalo QT inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo >=480 milisegundos (mseg); anomalías de la conducción o arritmias clínicamente significativas; Presencia de marcapasos cardíaco o desfibrilador con un análisis de electrocardiograma limitante del ritmo ventricular estimulado; Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA); Antecedentes de síndromes coronarios agudos (que incluyen angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses. Los participantes con antecedentes de colocación de stent que requieran terapia antitrombótica continua (p. ej., clopidogrel, prasugrel) no podrán inscribirse; Cardiomegalia clínicamente significativa, hipertrofia ventricular o miocardiopatía.
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección.
• Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Cualquier reacción grave conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada a GSK525762 o fulvestrant, o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los fármacos en investigación.
• Hemoptisis >1 cucharadita en 24 horas en los últimos 28 días.
• Uso simultáneo de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (excepto en los casos en que los AINE brinden beneficios sobre otros analgésicos y, en estos casos, se debe considerar la administración profiláctica de un inhibidor de la bomba de protones) y dosis altas de aspirina (permitidas hasta a <=100 miligramos por vía oral al día).
• Participantes con antecedentes de trastornos hemorrágicos conocidos, incluida hemorragia clínicamente significativa (p. ej., gastrointestinal, neurológica), en los últimos 6 meses.
• Cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como síndrome de malabsorción, enfermedad gastrointestinal crónica o resección importante del estómago y/o los intestinos que podría impedir la absorción adecuada del medicamento del estudio.