Dosisescalatie- en uitbreidingsstudie van GSK525762 in combinatie met fulvestrant bij deelnemers met hormoonreceptor-positieve (HR+)/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-negatieve (HER2-) gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
• Vrouwen van 18 jaar en ouder (op het moment van schriftelijke toestemming)
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de borst.
• Documentatie van oestrogeenreceptor (ER)-positieve en/of progesteronreceptor (PR)-positieve tumor (>=1% positief gekleurde tumorcelkernen) op basis van lokaal testen van de meest recente tumorbiopsie, met behulp van een assay die in overeenstemming is met lokale normen.
• Documentatie van HER2-negatieve tumor op basis van lokaal testen van de meest recente tumorbiopsie volgens de meest recente richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP). Op het moment van schrijven wordt HER2-negatieve tumor gedefinieerd als een immunohistochemie (IHC)-score van 0 of 1+, of negatief door in situ hybridisatie gedefinieerd als een HER2/chromosoom-enumeratieprobe 17 (CEP17)-ratio <2 of voor beoordeling van een enkele sonde van een gemiddeld aantal HER2-kopieën <4.
• Verstrekken verplichte screening vers tumorbiopsiemonster tijdens de screeningsperiode: Er kan worden afgezien van een screeningsbiopsie als een biopsie is afgenomen binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en is afgenomen na de laatste antikankerbehandeling voordat deze aan deze studie werd toegevoegd; b. Deelnemers met een ontoegankelijke biopsieplaats of die een aanzienlijk medisch risico lopen om de biopsie te krijgen, moeten worden besproken met de medische monitor als ze hiervoor in aanmerking komen; c. Botbiopten zijn niet acceptabel. Biopsies moeten worden verkregen van bot met een gemetastaseerde weke delen component. Deelnemers met alleen botziekte kunnen worden ingeschreven na beoordeling door Medical Monitor.
• Voorgeschiedenis van eerdere therapie die voldoet aan een van de volgende criteria: Aromataseremmer (AI)-falen: ziekte die terugviel tijdens behandeling of binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante therapie met een AI, OF ziekte die voortschreed tijdens behandeling met een AI voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte. Eerdere onderdrukking van de eierstokken en/of tamoxifen zijn toegestaan ​​zolang aan andere criteria wordt voldaan; b. Falen van cycline-afhankelijke kinase 4/6 (CDK4/6)-remmer plus AI: ziekte die voortschreed op een CDK4/6-remmer plus AI, voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte met een minimale behandelingsduur van 12 maanden (>=12 maanden) met CDK4/6-remmer plus AI. Deelnemers met een meetbare ziekte of een botziekte zijn toegestaan. Eerdere ovariële onderdrukking en/of tamoxifen zijn toegestaan ​​zolang aan andere criteria wordt voldaan.
• Gedocumenteerde progressie op de laatste regel van systemische antikankertherapie met CDK4/6-remmer plus AI is vereist.
• Elke overgangsstatus.
• Meetbare ziekte op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-criteria zijn vereist, behalve voor deelnemers met alleen botziekte.
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten voldoen aan de National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 4 <= Graad 1 (behalve alopecia (toegestaan ​​bij elke graad) en perifere neuropathie (toegestaan ​​bij <= Graad 2) bij de tijd van behandelingstoewijzing.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status-score van 0 tot 1.
• Voldoende orgaanfunctie.
• In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij: i) Niet-vruchtbaar is. ii) Mogelijkheid om kinderen te krijgen en stemt ermee in om een ​​van de anticonceptiemethoden te gebruiken. iii) Negatieve serumzwangerschapstest <=7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. iv) Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling en moeten afzien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met een bromodomein- en extraterminale (BET)-remmer, een selectieve oestrogeenreceptordegrader (SERD) inclusief fulvestrant, of remmers van de fosfoinositide-3-kinase (PI3K)/serine/threonine-specifieke proteïnekinase (AKT)/zoogdier Doelwit van de Rapamycin (mTOR)-route.
• Voorafgaande therapie met meer dan één lijn cytotoxische chemotherapie na diagnose van gevorderde/gemetastaseerde ziekte.
• Meer dan of gelijk aan 3 lijnen systemische antikankertherapie in de gevorderde of gemetastaseerde setting.

• Recente eerdere therapie, gedefinieerd als: a. Elk experimenteel of goedgekeurd niet-biologisch antikankergeneesmiddel binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en fulvestrant. b. Elke nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en fulvestrant c. Alle biologische middelen tegen kanker binnen 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en fulvestrant. d. Elke radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en fulvestrant. Als de deelnemer <90 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling radiotherapie heeft gekregen, kan de bestraalde laesie niet de enige laesie zijn die wordt gebruikt om de respons te evalueren.

  e. Elke grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK525762 en fulvestrant

• Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan HR+/HER2-borstkanker
• Therapeutische dosis anticoagulantia (bijv. warfarine, heparine met laag moleculair gewicht [LMWH] of nieuwe orale anticoagulantia) moet worden stopgezet en de stollingsparameters moeten worden genormaliseerd vóór de eerste dosis GSK525762 en fulvestrant. Profylactische antistolling, met lage doses (volgens de standaardpraktijk) van middelen zoals LMWH, directe trombineremmers of factor Xa-remmers is toegestaan.
• Huidig ​​gebruik van verboden medicatie of gepland gebruik van verboden medicatie tijdens behandeling met GSK525762 en fulvestrant. Dit omvat medicijnen met een aanzienlijk risico op torsades de pointes, evenals medicijnen die krachtige inductoren of remmers zijn van cytochroom P3A4 (CYP3A4)-enzymen.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier-, hartaandoeningen of klinisch significante bloedingen). Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische (afgezien van maligniteit), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures naar de mening van de onderzoeker kunnen verstoren. a) Systolische bloeddruk hoger dan 150 millimeter kwik (mmHg) of diastolische bloeddruk hoger dan 90 mmHg gevonden bij 2 verschillende gelegenheden met een tussenpoos van 1 week, ondanks adequate therapie, wordt gedefinieerd als ongecontroleerde hypertensie. b) Ongecontroleerde diabetes mellitus (ondanks therapie; therapietrouw) zoals gedefinieerd door een hemoglobine A1c (HbA1c)-waarde van meer dan 8% en/of het optreden van meer dan twee episoden van ketoacidose in de 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .
• Deelnemers met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale verspreiding, die op korte termijn risico lopen op levensbedreigende complicaties, waaronder deelnemers met massale ongecontroleerde effusies (pleuraal, pericardiaal, peritoneaal), pulmonale lymfangitis en meer dan 50 procent (%) van de lever betrokkenheid bij metastasen.
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg.
• Hartafwijkingen zoals blijkt uit een van de volgende: Baseline QT-interval gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) interval >=480 milliseconden (msec); Klinisch significante geleidingsafwijkingen of aritmieën; Aanwezigheid van een pacemaker of defibrillator met een gestimuleerde ventriculaire ritmebeperkende elektrocardiogramanalyse; Geschiedenis of bewijs van huidig ​​>= Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA); Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris en myocardinfarct), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 3 maanden. Deelnemers met een voorgeschiedenis van stentplaatsing die doorlopende antitrombotische therapie nodig hebben (bijv. clopidogrel, prasugrel) mogen zich niet inschrijven; Klinisch significante cardiomegalie, ventriculaire hypertrofie of cardiomyopathie.
• Huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, levermetastasen of anderszins stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling door de onderzoeker).
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening.
• Geschiedenis van een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Elke ernstige bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie(s) op GSK525762 of fulvestrant, of idiosyncrasie op geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Bloedspuwing> 1 theelepel in 24 uur in de afgelopen 28 dagen.
• Gelijktijdig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (behalve in gevallen waarin NSAID's voordeel bieden ten opzichte van andere analgetica en in deze gevallen dient de profylactische toediening van een protonpompremmer te worden overwogen) en hoge doses aspirine (toegestaan ​​tot tot <=100 milligram oraal per dag).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van bekende bloedingsaandoening(en), waaronder klinisch significante bloeding (bijv. gastro-intestinaal, neurologisch), in de afgelopen 6 maanden.
• Alle klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom, chronische gastro-intestinale aandoeningen of grote resectie van de maag en/of darmen die een adequate absorptie van de onderzoeksmedicatie kunnen verhinderen.