Estudio de escalada de dosis de litio con oxaliplatino y capecitabina en cáncer avanzado esófago-gástrico o colorrectal (Lithium)
Un estudio de fase Ib de aumento de dosis de litio cuando se agrega a la quimioterapia estándar de oxaliplatino y capecitabina en pacientes con cáncer esófago-gástrico o colorrectal avanzado
Este estudio es un ensayo multicéntrico de fase Ib, abierto, diseñado para estimar la dosis máxima tolerada (MTD) de litio cuando se combina con un régimen de quimioterapia estándar de oxaliplatino y capecitabina en pacientes con cáncer avanzado, irresecable, esófago-gástrico o colorrectal. que no hayan recibido tratamiento previo para la enfermedad avanzada (el tratamiento adyuvante o neoadyuvante anterior es aceptable si se completó al menos 6 meses antes del registro).
El estudio sigue un diseño de aumento de dosis modificado de Fibonacci, 3+3. Los pacientes se inscriben en cohortes de 3. Los tres pacientes de cada cohorte deben completar al menos dos ciclos de tratamiento para poder evaluar su toxicidad. Si un paciente no puede completar 2 ciclos, se inscribirá a otro paciente.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio es un ensayo de Fase Ib, abierto, multicéntrico, de escalada de dosis para evaluar la dosis de litio que se puede combinar de forma segura con el tratamiento estándar de quimioterapia con oxaliplatino y capecitabina.
Los pacientes registrados serán tratados con litio combinado con un régimen de quimioterapia estándar de oxaliplatino y capecitabina hasta un máximo de 6 ciclos de 21 días (18 semanas), progresión tumoral, toxicidad inaceptable, embarazo, retiro del consentimiento o retiro a discreción del investigador. , lo que ocurra primero.
Después de la interrupción del tratamiento del estudio, se realizará un seguimiento de la seguridad de todos los pacientes durante al menos 30 días.
Los pacientes que interrumpan el tratamiento por razones distintas a la progresión de la enfermedad continuarán siendo objeto de seguimiento cada 9 semanas de acuerdo con el estándar de atención para la eficacia (es decir, evaluación del tumor) hasta la progresión de la enfermedad, muerte, retiro del consentimiento, pérdida de seguimiento o hasta el inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico, lo que ocurra primero.
Una vez que el paciente haya documentado la progresión de la enfermedad, se le hará un seguimiento cada tres meses (±1 mes) para determinar el estado de supervivencia.
El ensayo tendrá un diseño tradicional 3+3: cohortes de 3 pacientes serán tratados con litio combinado con el tratamiento estándar de oxaliplatino y quimioterapia con capecitabina.
Las dosis de oxaliplatino y capecitabina se han establecido en estudios previos de fase II y III y no se incrementarán. Las concentraciones séricas objetivo de litio se asignan en el momento del registro de acuerdo con un esquema de aumento de dosis definido. El aumento de la dosis de litio del estudio seguirá una secuencia modificada de Fibonacci 3+3.
Se incluye un nivel de dosis de -1 (0,4 mmol/L) en caso de que sea necesario reducir la dosis.
Los niveles de litio alcanzados en cada paciente se establecerán mediante la evaluación periódica de las concentraciones séricas en estado estacionario.
El litio comenzará en un nivel bajo y los aumentos de dosis se realizarán en cohortes de 3 pacientes de acuerdo con un algoritmo estándar de 3+3.
El aumento de la dosis y la determinación de la MTD se basarán en la aparición de toxicidades limitantes de la dosis (DLT), tal como se define a continuación.
La primera cohorte de 3 pacientes comenzará con el nivel de dosis 1. Todos los pacientes de cada cohorte serán observados durante dos ciclos con la dosis especificada:
- Si ninguno de los 3 pacientes en un nivel de dosis determinado experimenta una DLT, la acumulación continuará hasta el siguiente nivel de dosis de acuerdo con el protocolo.
- Si 1 de 3 pacientes experimenta una DLT a un nivel de dosis dado, 3 pacientes adicionales serán tratados con la misma dosis. Si ningún paciente adicional tiene una DLT en esta cohorte, la acumulación continuará hasta el siguiente nivel de dosis de acuerdo con el protocolo.
- Si 2 o más pacientes de 3 o 6 pacientes tratados con una dosis dada experimentan una DLT, el siguiente nivel de dosis más bajo definirá la MTD.
Una toxicidad limitante de dosis (TLD) se define como cualquiera de los siguientes eventos adversos que ocurren durante los dos primeros ciclos (dentro de los 42 días posteriores a la primera dosis) de tratamiento y posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con la combinación de litio, oxaliplatino y capecitabina:
A. Toxicidad no hematológica de grado 3 o 4 distinta de náuseas, vómitos o fatiga.
B. Trombocitopenia de grado 3 o 4: trombocitopenia de grado 4 (recuento de plaquetas < 25 x 109/L) o trombocitopenia de grado 3/4 (recuento de plaquetas de grado 3: 25 x 109/L a < 50 x 109/L) asociada con hemorragia.
C. Neutropenia complicada de grado 4 (< 0,5 x 109/L): fiebre, sepsis > 5 días de duración.
D. Cualquier toxicidad significativa* de grado 2 y superior que no sea náuseas, vómitos, sarpullido, alopecia o anemia que persista más de 35 días después del inicio del ciclo 1.
*"Significativo" definido como que afecta la calidad de vida o la seguridad del paciente según lo determine el investigador.
Se evaluarán los parámetros clínicos y de laboratorio para evaluar la respuesta a la enfermedad y la toxicidad de la terapia del estudio. Las evaluaciones de seguridad se realizarán cada 3 semanas durante las 18 semanas. Se realizarán evaluaciones de eficacia (examen radiológico) en todos los pacientes cada 9 semanas (+/- 1 semana).
Se realizará una visita de finalización del tratamiento para los pacientes dentro de los 30 días (+/- 1 semana) posteriores a la última dosis o al avance de la enfermedad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Cork, Irlanda
- Cork University Hospital
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Dublin 8, Irlanda
- St James's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- El consentimiento informado por escrito debe otorgarse de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales, y debe obtenerse antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
- Adenocarcinoma de colon, recto, estómago, unión gastroesofágica o tercio inferior del esófago confirmado histológica o citológicamente.
- Enfermedad metastásica no susceptible de resección quirúrgica con intención curativa.
- Estado funcional 2 del Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) (Apéndice B).
- Edad ≥ a 18.
- Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses.
- Enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión medible unidimensionalmente en una tomografía computarizada según lo definido por los criterios RECIST, Versión 1.1 (Apéndice F).
Función hematológica, hepática y renal adecuada definida como:
a. Renales: I. Depuración de creatinina calculada (CrCl) 50ml/min (ver Apéndice G) b. Pruebas de función hepática: i. Bilirrubina total ≤ ULN ii. ALT y AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN con compromiso hepático de su cáncer) iii. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN con compromiso hepático de su cáncer) c. Hematología: i. Hemoglobina 9,0 g/dL para mujeres y 10,0 g/dL para hombres ii. Recuento absoluto de neutrófilos 1,5 x 109/L iii. Recuento de plaquetas 100 x109/L
- Función tiroidea normal (TSH 0.4-3.5mUL).
- Capaz de tragar y retener la medicación oral.
- Las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el estudio y hasta 3 meses después de la interrupción de la terapia. La anticoncepción adecuada se define como cualquier método recomendado médicamente (o combinación de métodos) según el estándar de atención.
- Las mujeres en edad fértil deben descartar el embarazo mediante pruebas de beta-HCG en orina o suero dentro de los 7 días anteriores al registro.
Criterio de exclusión:
- Recibió quimioterapia previa por enfermedad metastásica. (Los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa o radioquimioterapia definitiva para la enfermedad localizada son elegibles si la quimioterapia se detuvo al menos 6 meses antes del registro).
- Neoplasia maligna previa o concurrente en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma de células basales de la piel o neoplasia in situ del cuello uterino o la vejiga.
- Metástasis cerebrales u otras metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC).
- Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
Electrocardiograma (ECG) de detección con evidencia de:
- Prolongación QT (QTc > 450 ms en hombres y > 470 ms en mujeres)
- Bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
- Otra disfunción cardíaca grave (se debe evaluar el ECG para todos los pacientes dentro de los 14 días anteriores al registro)
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:
- Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores al registro
- Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al registro
- angina no controlada
- Hipertensión no controlada
- Enfermedad valvular clínicamente significativa
- Insuficiencia cardíaca congestiva (clase 2 de la NYHA) (consulte el Apéndice E).
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave > Grado 2 según NCI CTCAE v4.0.
- Antecedentes conocidos o antecedentes familiares de Síndrome de Brugada.
- Síntomas o signos de neuropatía periférica.
- Infección en curso > Grado 2 según NCI CTCAE v4.0.
- Trastorno convulsivo que requiere medicación.
- Deshidratación Grado 1 según NCI CTCAE v4.0; pacientes con dieta baja en sodio; La enfermedad de Addison.
- Hipersensibilidad conocida al litio, oxaliplatino o fluoropirimidinas.
- Mujeres embarazadas o lactantes.
- Tratamiento simultáneo con cualquier otro agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al registro.
- Cualquier condición psicológica, física, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; (esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo).
- No poder o no querer interrumpir (y sustituir si es necesario) el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 30 días antes y durante el tratamiento del estudio (consulte la sección 7.5 para obtener una descripción de los medicamentos prohibidos).
- Pacientes con peso inferior a 50 kg.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Litio, oxaliplatino y capecitabina
Concentraciones séricas objetivo de dosis crecientes de litio (0,6, 0,9, 1,26 o 1,4 mmol/l) en quimioterapia estándar combinada: oxaliplatino y capecitabina.
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Escalado de dosis de litio para determinar la dosis máxima tolerada (MTD)
Dosis utilizada en el tratamiento estándar: 130 mg/m2.
Dosis utilizada en el tratamiento estándar - 800 - 1000 mg/m2
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Incidencia de toxicidad limitante de dosis (DLT) dentro de los dos primeros ciclos en cada nivel de dosis.
Periodo de tiempo: 26 meses
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La MTD se basará en la incidencia de DLT dentro de los dos primeros ciclos de litio en combinación con quimioterapia estándar de oxaliplatino y capecitabina en cada nivel de dosis.
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26 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia libre de progresión (PFS) según lo definido por los criterios RECIST versión 1.1.
Periodo de tiempo: 3 años
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La SLP se definirá como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
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3 años
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Tasa de respuesta objetiva (ORR) según lo definido por los criterios RECIST versión 1.1.
Periodo de tiempo: 3 años
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ORR se define como la proporción de pacientes que reciben una respuesta completa o una respuesta parcial (RC + PR).
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3 años
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Incidencia de eventos adversos informados según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del NCI, versión 4.0. (Seguridad y Tolerabilidad).
Periodo de tiempo: 3 años
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La seguridad se evaluará mediante pruebas clínicas y de laboratorio estándar.
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Cancer Trials Ireland Dublin 11, Ireland, Cancer Trials Ireland
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
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Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
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- Agentes antineoplásicos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Capecitabina
- Oxaliplatino
Otros números de identificación del estudio
- CTRIAL-IE (ICORG) 11-32
- 2014-000186-47 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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