Studie eskalace dávky lithia s oxaliplatinou a kapecitabinem u pokročilého ezofago-žaludečního nebo kolorektálního karcinomu (Lithium)

Tato studie je otevřená, multicentrická studie fáze Ib s eskalací dávek k posouzení dávky lithia, kterou lze bezpečně kombinovat se standardní léčbou chemoterapií oxaliplatinou a kapecitabinem.

Registrovaní pacienti budou léčeni lithiem v kombinaci se standardním chemoterapeutickým režimem oxaliplatiny a kapecitabinu až do maximálně 6 x 21 denních cyklů (18 týdnů), progrese nádoru, nepřijatelná toxicita, těhotenství, odvolání souhlasu nebo stažení dle uvážení zkoušejícího , podle toho, co nastane dříve.

Po přerušení studijní léčby budou všichni pacienti sledováni z hlediska bezpečnosti po dobu alespoň 30 dnů.

Pacienti, kteří přeruší léčbu z jiných důvodů, než je progrese onemocnění, budou nadále sledováni každých 9 týdnů v souladu se standardem péče o účinnost (tj. posouzení nádoru) do progrese onemocnění, smrti, odvolání souhlasu, ztráty sledování nebo do zahájení nové protinádorové léčby, podle toho, co nastane dříve.

Jakmile pacient zdokumentuje progresi onemocnění, bude každé tři měsíce (± 1 měsíc) sledován z hlediska stavu přežití.

Studie bude mít tradiční design 3+3: kohorty 3 pacientů budou léčeny lithiem v kombinaci se standardní léčbou oxaliplatinou a chemoterapií kapecitabinem.

Dávky oxaliplatiny a kapecitabinu byly stanoveny v předchozích studiích fáze II a III a nebudou zvyšovány. Cílové koncentrace lithia v séru jsou přiřazeny při registraci podle definovaného schématu eskalace dávky. Eskalace dávky lithia ve studii bude následovat upravenou Fibonacciho 3+3 sekvenci.

Úroveň dávky -1 (0,4 mmol/L) je zahrnuta v případě, že je potřeba snížit dávku.

Hladiny lithia dosažené u každého pacienta budou stanoveny pravidelným hodnocením sérových koncentrací v ustáleném stavu.

Lithium bude začínat na nízké úrovni a eskalace dávek budou prováděny v kohortách 3 pacientů podle standardního algoritmu 3+3.

Eskalace dávky a stanovení MTD bude založeno na výskytu Toxicity limitující dávku (DLT), jak je definováno níže.

První kohorta 3 pacientů začne s dávkou 1. Všichni pacienti v každé kohortě budou sledováni ve dvou cyklech se specifikovanou dávkou:

• Pokud žádný ze 3 pacientů na dané úrovni dávky nezaznamená DLT, přírůstek bude pokračovat do další úrovně dávky podle protokolu.
• Pokud u 1 ze 3 pacientů dojde k DLT při dané hladině dávky, budou stejnou dávkou léčeni další 3 pacienti. Pokud žádný další pacient nemá DLT v této kohortě, bude přírůstek pokračovat do další úrovně dávky podle protokolu.
• Pokud 2 nebo více pacientů ze 3 nebo 6 pacientů léčených danou dávkou zažije DLT, bude MTD definovat další nejnižší úroveň dávky.

Toxicita limitující dávku (DLT) je definována jako kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, které se objeví během prvních dvou cyklů (do 42 dnů od první dávky) léčby a pravděpodobně, pravděpodobně nebo určitě souvisí s kombinací lithia, oxaliplatiny a kapecitabinu:

A. Nehematologická toxicita 3. nebo 4. stupně jiná než nevolnost, zvracení nebo únava.

B. Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně: trombocytopenie 4. stupně (počet krevních destiček < 25 x 109/l) nebo trombocytopenie 3./4. stupně (počet krevních destiček 3. stupně: 25 x 109/l až < 50 x 109/l) spojená s krvácením.

C. Komplikovaná neutropenie 4. stupně (< 0,5 x 109/l): horečka, sepse > 5 dní trvání.

D. Jakákoli významná* toxicita 2. a vyššího stupně kromě nevolnosti, zvracení, vyrážky, alopecie nebo anémie, která přetrvává déle než 35 dní po začátku 1. cyklu.

*"Významné" definované jako ovlivňující kvalitu života nebo bezpečnost pacienta, jak určil zkoušející.

Klinické a laboratorní parametry budou hodnoceny za účelem hodnocení odpovědi onemocnění a toxicity studijní terapie. Hodnocení bezpečnosti se bude provádět každé 3 týdny po dobu 18 týdnů. Hodnocení účinnosti (radiologické vyšetření) se bude provádět u všech pacientů každých 9 týdnů (+/- 1 týden).

Návštěva na konci léčby bude u pacientů provedena do 30 dnů (+/- 1 týden) po poslední dávce nebo progresi onemocnění.