Dosiseskalationsstudie von Lithium mit Oxaliplatin und Capecitabin bei fortgeschrittenem Ösophagus-Magen- oder Darmkrebs (Lithium)

Diese Studie ist eine offene, multizentrische Phase-Ib-Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Lithiumdosis, die sicher mit der Standardbehandlung Oxaliplatin und Capecitabin-Chemotherapie kombiniert werden kann.

Registrierte Patienten werden mit Lithium in Kombination mit einem Standard-Chemotherapieschema aus Oxaliplatin und Capecitabin bis zu maximal 6 x 21-tägigen Zyklen (18 Wochen), Tumorprogression, inakzeptabler Toxizität, Schwangerschaft, Widerruf der Einwilligung oder Widerruf nach Ermessen des Prüfarztes behandelt , je nachdem, was zuerst eintritt.

Nach Beendigung der Studienbehandlung werden alle Patienten aus Sicherheitsgründen mindestens 30 Tage lang nachbeobachtet.

Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als der Krankheitsprogression abbrechen, werden weiterhin alle 9 Wochen gemäß dem Behandlungsstandard auf Wirksamkeit (d. h. Tumorbeurteilung) bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Tod, Widerruf der Einwilligung, Verlust der Nachsorge oder bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Behandlung, je nachdem, was zuerst eintritt.

Sobald der Patient eine Krankheitsprogression dokumentiert hat, wird er alle drei Monate (±1 Monat) hinsichtlich des Überlebensstatus nachuntersucht.

Die Studie wird ein traditionelles 3+3-Design haben: Kohorten von 3 Patienten werden mit Lithium in Kombination mit der Standardbehandlung Oxaliplatin und Capecitabin-Chemotherapie behandelt.

Die Dosen von Oxaliplatin und Capecitabin wurden in früheren Phase-II- und -III-Studien festgelegt und werden nicht eskaliert. Lithium-Zielserumkonzentrationen werden bei der Registrierung gemäß einem definierten Dosiseskalationsschema zugewiesen. Die Studien-Lithium-Dosiseskalation folgt einer modifizierten Fibonacci-3+3-Sequenz.

Eine -1-Dosisstufe (0,4 mmol/l) ist enthalten, falls eine Deeskalation der Dosis erforderlich ist.

Die bei jedem Patienten erreichten Lithiumspiegel werden durch regelmäßige Beurteilung der Steady-State-Serumkonzentrationen ermittelt.

Lithium wird auf einem niedrigen Niveau beginnen und Dosiseskalationen werden in Kohorten von 3 Patienten gemäß einem standardmäßigen 3+3-Algorithmus durchgeführt.

Die Dosiseskalation und Bestimmung der MTD basieren auf dem Auftreten dosisbegrenzender Toxizitäten (DLT), wie unten definiert.

Die erste Kohorte von 3 Patienten beginnt mit Dosisstufe 1. Alle Patienten in jeder Kohorte werden für zwei Zyklen mit der angegebenen Dosis beobachtet:

• Wenn bei keinem der 3 Patienten mit einer bestimmten Dosisstufe eine DLT auftritt, wird die Rückstellung gemäß Protokoll mit der nächsten Dosisstufe fortgesetzt.
• Wenn bei einem von 3 Patienten bei einer bestimmten Dosisstufe eine DLT auftritt, werden 3 weitere Patienten mit derselben Dosis behandelt. Wenn kein weiterer Patient in dieser Kohorte eine DLT hat, wird die Rückstellung gemäß dem Protokoll mit der nächsten Dosisstufe fortgesetzt.
• Wenn bei 2 oder mehr Patienten von 3 oder 6 Patienten, die mit einer bestimmten Dosis behandelt wurden, eine DLT auftritt, definiert die nächstniedrigere Dosisstufe die MTD.

Eine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) ist definiert als eines der folgenden unerwünschten Ereignisse, das während der beiden ersten Behandlungszyklen (innerhalb von 42 Tagen nach der ersten Dosis) auftritt und möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit der Kombination von Lithium, Oxaliplatin und Capecitabin in Zusammenhang steht:

A. Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische Toxizität außer Übelkeit, Erbrechen oder Müdigkeit.

B. Thrombozytopenie Grad 3 oder 4: Thrombozytopenie Grad 4 (Thrombozytenzahl < 25 x 109/l) oder Thrombozytopenie Grad 3/4 (Thrombozytenzahl Grad 3: 25 x 109/l bis < 50 x 109/l) in Verbindung mit Blutungen.

C. Komplizierte Neutropenie Grad 4 (< 0,5 x 109/l): Fieber, Sepsis > 5 Tage Dauer.

D. Jede signifikante* Toxizität Grad 2 und höher außer Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Alopezie oder Anämie, die länger als 35 Tage nach Beginn von Zyklus 1 anhält.

* „Erheblich“ definiert als Beeinträchtigung der Lebensqualität oder der Patientensicherheit, wie vom Prüfarzt festgestellt.

Klinische und Laborparameter werden bewertet, um das Ansprechen auf die Krankheit und die Toxizität der Studientherapie zu bewerten. Sicherheitsbewertungen werden alle 3 Wochen für die 18 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen (radiologische Untersuchung) werden bei allen Patienten alle 9 Wochen (+/- 1 Woche) durchgeführt.

Bei Patienten wird innerhalb von 30 Tagen (+/- 1 Woche) nach der letzten Dosis oder dem Fortschreiten der Krankheit ein Besuch am Ende der Behandlung durchgeführt.