Исследование увеличения дозы лития с оксалиплатином и капецитабином при прогрессирующем раке пищевода, желудка или толстой кишки (Lithium)

Это исследование фазы Ib, открытое, многоцентровое, с повышением дозы для оценки дозы лития, которую можно безопасно сочетать со стандартной химиотерапией оксалиплатином и капецитабином.

Зарегистрированные пациенты будут получать литий в сочетании со стандартным режимом химиотерапии оксалиплатином и капецитабином до максимум 6 циклов по 21 день (18 недель), прогрессирования опухоли, неприемлемой токсичности, беременности, отзыва согласия или отзыва по усмотрению исследователя. , в зависимости от того, что произойдет раньше.

После прекращения исследуемого лечения все пациенты будут находиться под наблюдением в целях безопасности в течение не менее 30 дней.

Пациенты, прекратившие лечение по причинам, отличным от прогрессирования заболевания, будут продолжать наблюдаться каждые 9 недель в соответствии со стандартом лечения для оценки эффективности (т. оценка опухоли) до прогрессирования заболевания, смерти, отзыва согласия, выбывания из-под наблюдения или до начала нового противоопухолевого лечения, в зависимости от того, что произойдет раньше.

Как только у пациента будет документально подтверждено прогрессирование заболевания, его будут осматривать каждые три месяца (± 1 месяц) для определения статуса выживания.

Исследование будет иметь традиционный дизайн 3+3: группы из 3 пациентов будут получать литий в сочетании со стандартным лечением оксалиплатином и химиотерапией капецитабином.

Дозы оксалиплатина и капецитабина были установлены в предыдущих исследованиях фазы II и III и не будут увеличиваться. Целевые концентрации лития в сыворотке назначаются при регистрации в соответствии с определенной схемой повышения дозы. Повышение дозы исследуемого лития будет следовать модифицированной последовательности Фибоначчи 3+3.

Уровень дозы -1 (0,4 ммоль/л) включен в случае необходимости снижения дозы.

Уровни лития, достигнутые у каждого пациента, будут установлены путем регулярной оценки равновесных концентраций в сыворотке крови.

Литий будет начинаться с низкого уровня, а повышение дозы будет проводиться в когортах из 3 пациентов в соответствии со стандартным алгоритмом 3+3.

Повышение дозы и определение MTD будут основываться на возникновении токсичности, ограничивающей дозу (DLT), как определено ниже.

Первая группа из 3 пациентов начнет лечение с уровня дозы 1. Все пациенты в каждой когорте будут наблюдаться в течение двух циклов на указанной дозе:

• Если ни у одного из 3 пациентов при заданном уровне дозы не возникнет DLT, начисление продолжится до следующего уровня дозы в соответствии с протоколом.
• Если у 1 из 3 пациентов возникает ТЛТ при данном уровне дозы, 3 дополнительных пациента будут лечиться той же дозой. Если в этой когорте нет дополнительных пациентов с DLT, начисление будет продолжаться до следующего уровня дозы в соответствии с протоколом.
• Если у 2 или более пациентов из 3 или 6 пациентов, получавших данную дозу, возникает ДЛТ, следующий наименьший уровень дозы будет определять МПД.

Дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется как любое из следующих нежелательных явлений, возникающих в течение двух первых циклов (в течение 42 дней после первой дозы) лечения и возможно, вероятно или определенно связанных с комбинацией лития, оксалиплатина и капецитабина:

A. Негематологическая токсичность 3 или 4 степени, кроме тошноты, рвоты или усталости.

B. Тромбоцитопения 3 или 4 степени: тромбоцитопения 4 степени (количество тромбоцитов < 25 x 109/л) или тромбоцитопения 3/4 степени (количество тромбоцитов 3 степени: от 25 x 109/л до < 50 x 109/л), связанная с кровотечением.

C. Осложненная нейтропения 4 степени (<0,5 x 109/л): лихорадка, сепсис продолжительностью более 5 дней.

D. Любая значительная* степень токсичности 2 и выше, кроме тошноты, рвоты, сыпи, алопеции или анемии, сохраняющаяся более 35 дней после начала цикла 1.

* «Значительное» определяется как влияющее на качество жизни или безопасность пациента по определению исследователя.

Клинические и лабораторные параметры будут оцениваться для оценки ответа на заболевание и токсичности исследуемой терапии. Оценка безопасности будет проводиться каждые 3 недели в течение 18 недель. Оценка эффективности (радиологическое исследование) будет проводиться у всех пациентов каждые 9 недель (+/- 1 неделя).

Посещение в конце лечения будет проводиться для пациентов в течение 30 дней (+/- 1 неделя) после последней дозы или прогрессирования заболевания.