Badanie eskalacji dawki litu z oksaliplatyną i kapecytabiną w zaawansowanym raku przełyku i żołądka lub jelita grubego (Lithium)

To badanie jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy Ib z eskalacją dawki, mającym na celu ocenę dawki litu, którą można bezpiecznie łączyć ze standardową chemioterapią oksaliplatyną i kapecytabiną.

Zarejestrowani pacjenci będą leczeni litem w połączeniu ze standardowym schematem chemioterapii oksaliplatyną i kapecytabiną do maksymalnie 6 x 21-dniowych cykli (18 tygodni), progresji nowotworu, niedopuszczalnej toksyczności, ciąży, cofnięcia zgody lub wycofania według uznania badacza , w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Po przerwaniu leczenia w ramach badania wszyscy pacjenci będą obserwowani ze względów bezpieczeństwa przez co najmniej 30 dni.

Pacjenci, którzy przerywają leczenie z powodów innych niż progresja choroby, będą nadal poddawani obserwacji co 9 tygodni zgodnie ze standardami opieki dotyczącymi skuteczności (tj. ocena guza) do progresji choroby, zgonu, cofnięcia zgody, utraty wizyty kontrolnej lub do rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Gdy pacjent ma udokumentowaną progresję choroby, będzie obserwowany co trzy miesiące (±1 miesiąc) pod kątem przeżycia.

Badanie będzie miało tradycyjny schemat 3+3: kohorty 3 pacjentów będą leczone litem w połączeniu ze standardową chemioterapią oksaliplatyną i kapecytabiną.

Dawki oksaliplatyny i kapecytabiny zostały ustalone we wcześniejszych badaniach fazy II i III i nie będą zwiększane. Docelowe stężenia litu w surowicy są przypisywane podczas rejestracji zgodnie ze zdefiniowanym schematem zwiększania dawki. Eskalacja dawki litu w badaniu będzie przebiegać zgodnie ze zmodyfikowaną sekwencją Fibonacciego 3+3.

Poziom dawki -1 (0,4 mmol/l) jest uwzględniony w przypadku, gdy konieczna jest deeskalacja dawki.

Stężenia litu osiągane u każdego pacjenta będą ustalane na podstawie regularnej oceny stężeń litu w surowicy w stanie stacjonarnym.

Lit rozpocznie się od niskiego poziomu, a eskalacja dawki zostanie przeprowadzona w kohortach po 3 pacjentów zgodnie ze standardowym algorytmem 3+3.

Zwiększanie dawki i określanie MTD będzie opierać się na występowaniu toksyczności ograniczających dawkę (DLT), jak zdefiniowano poniżej.

Pierwsza kohorta 3 pacjentów rozpocznie się od poziomu dawki 1. Wszyscy pacjenci w każdej kohorcie będą obserwowani przez dwa cykle z określoną dawką:

• Jeśli żaden z 3 pacjentów przy danym poziomie dawki nie doświadczy DLT, naliczanie będzie kontynuowane do następnego poziomu dawki zgodnie z protokołem.
• Jeśli 1 z 3 pacjentów doświadczy DLT przy danym poziomie dawki, 3 dodatkowych pacjentów będzie leczonych tą samą dawką. Jeśli żaden dodatkowy pacjent nie ma DLT w tej kohorcie, naliczanie będzie kontynuowane do następnego poziomu dawki zgodnie z protokołem.
• Jeśli 2 lub więcej pacjentów na 3 lub 6 pacjentów leczonych daną dawką doświadcza DLT, następny najniższy poziom dawki określi MTD.

Toksyczność ograniczająca dawkę (ang. Dose Limiting Toxicity, DLT) definiuje się jako którekolwiek z poniższych zdarzeń niepożądanych występujących podczas dwóch pierwszych cykli (w ciągu 42 dni od podania pierwszej dawki) leczenia i prawdopodobnie, prawdopodobnie lub na pewno związanych z połączeniem litu, oksaliplatyny i kapecytabiny:

A. Toksyczność niehematologiczna stopnia 3 lub 4 inna niż nudności, wymioty lub zmęczenie.

B. Trombocytopenia 3. lub 4. stopnia: trombocytopenia 4. stopnia (liczba płytek krwi < 25 x 109/l) lub trombocytopenia 3./4. stopnia (liczba płytek 3. stopnia: od 25 x 109/l do < 50 x 109/l) związana z krwawieniem.

C. Powikłana neutropenia 4. stopnia (< 0,5 x 109/l): gorączka, posocznica trwająca > 5 dni.

D. Każda istotna* toksyczność stopnia 2 i wyższego inna niż nudności, wymioty, wysypka, łysienie lub anemia, która utrzymuje się dłużej niż 35 dni po rozpoczęciu cyklu 1.

* „Znaczący” zdefiniowany jako wpływający na jakość życia lub bezpieczeństwo pacjenta według oceny badacza.

Parametry kliniczne i laboratoryjne zostaną ocenione w celu oceny odpowiedzi na chorobę i toksyczności badanej terapii. Oceny bezpieczeństwa będą przeprowadzane co 3 tygodnie przez 18 tygodni. Ocena skuteczności (badanie radiologiczne) będzie przeprowadzana u wszystkich pacjentów co 9 tygodni (+/- 1 tydzień).

Wizyta kończąca leczenie zostanie przeprowadzona u pacjentów w ciągu 30 dni (+/- 1 tydzień) od ostatniej dawki lub progresji choroby.