Dosisescalatiestudie van lithium met oxaliplatine en capecitabine bij gevorderde slokdarm-maag- of colorectale kanker (Lithium)

Deze studie is een fase Ib, open-label, multicenter dosisescalatieonderzoek om de dosis lithium te beoordelen die veilig kan worden gecombineerd met de standaardbehandeling met oxaliplatine en capecitabine-chemotherapie.

Geregistreerde patiënten zullen worden behandeld met lithium in combinatie met een standaard chemotherapieregime van oxaliplatine en capecitabine tot maximaal 6 cycli van x 21 dagen (18 weken), tumorprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, zwangerschap, intrekking van toestemming of intrekking naar goeddunken van de onderzoeker , wat het eerst voorkomt.

Na stopzetting van de studiebehandeling zullen alle patiënten ten minste 30 dagen worden gevolgd voor de veiligheid.

Patiënten die de behandeling stopzetten om andere redenen dan ziekteprogressie, zullen verder elke 9 weken worden gevolgd in overeenstemming met de zorgstandaard voor werkzaamheid (d.w.z. tumorbeoordeling) tot ziekteprogressie, overlijden, intrekking van toestemming, verlies voor follow-up of tot de start van een nieuwe antineoplastische behandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Zodra de ziekteprogressie van de patiënt is gedocumenteerd, wordt deze elke drie maanden (± 1 maand) gecontroleerd op overlevingsstatus.

De proef zal een traditioneel 3+3-ontwerp zijn: cohorten van 3 patiënten zullen worden behandeld met lithium in combinatie met standaardbehandeling met oxaliplatine en capecitabine-chemotherapie.

De doseringen van oxaliplatine en capecitabine zijn vastgesteld in eerdere fase II- en III-onderzoeken en zullen niet worden verhoogd. Lithium-doelserumconcentraties worden bij registratie toegewezen volgens een gedefinieerd dosisescalatieschema. De escalatie van de studie-lithiumdosis zal een aangepaste Fibonacci 3+3-reeks volgen.

Een dosisniveau van -1 (0,4 mmol/L) is inbegrepen voor het geval dat de-escalatie van de dosis nodig is.

De bij elke patiënt bereikte lithiumspiegels zullen worden vastgesteld door regelmatige beoordeling van de steady-state serumconcentraties.

Lithium start op een laag niveau en dosisescalaties worden uitgevoerd in cohorten van 3 patiënten volgens een standaard 3+3 algoritme.

Dosisescalatie en bepaling van MTD zullen gebaseerd zijn op het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) zoals hieronder gedefinieerd.

Het eerste cohort van 3 patiënten start op dosisniveau 1. Alle patiënten in elk cohort worden gedurende twee cycli geobserveerd met de gespecificeerde dosis:

• Als geen van de 3 patiënten bij een bepaald dosisniveau een DLT ervaart, gaat de opbouw door naar het volgende dosisniveau volgens het protocol.
• Als 1 op de 3 patiënten een DLT ervaart bij een bepaald dosisniveau, zullen 3 extra patiënten met dezelfde dosis worden behandeld. Als er geen extra patiënt een DLT heeft in dit cohort, gaat de opbouw door naar het volgende dosisniveau volgens het protocol.
• Als 2 of meer patiënten op 3 of 6 patiënten die met een bepaalde dosis worden behandeld een DLT ervaren, zal het volgende laagste dosisniveau de MTD bepalen.

Een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als een van de volgende bijwerkingen die optreden tijdens de twee eerste cycli (binnen 42 dagen na de eerste dosis) van de behandeling en die mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houden met de combinatie van lithium, oxaliplatine en capecitabine:

A. Graad 3 of 4 niet-hematologische toxiciteit anders dan misselijkheid, braken of vermoeidheid.

B. Trombocytopenie graad 3 of 4: trombocytopenie graad 4 (aantal bloedplaatjes < 25 x 109/l) of trombocytopenie graad 3/4 (aantal bloedplaatjes graad 3: 25 x 109/l tot < 50 x 109/l) geassocieerd met bloeding.

C. Gecompliceerde graad 4 neutropenie (< 0,5 x 109/L): koorts, sepsis > 5 dagen aanhoudend.

D. Elke significante* graad 2 en hogere toxiciteit anders dan misselijkheid, braken, huiduitslag, alopecia of anemie die langer dan 35 dagen na het begin van cyclus 1 aanhoudt.

*"Significant" gedefinieerd als van invloed op de kwaliteit van leven of de veiligheid van de patiënt, zoals bepaald door de onderzoeker.

Klinische en laboratoriumparameters zullen worden beoordeeld om de ziekterespons en toxiciteit van de onderzoekstherapie te evalueren. Gedurende de 18 weken zullen er elke 3 weken veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd. Beoordeling van de werkzaamheid (radiologisch onderzoek) zal bij alle patiënten om de 9 weken (+/- 1 week) worden uitgevoerd.

Voor patiënten zal binnen 30 dagen (+/- 1 week) na de laatste dosis of ziekteprogressie een bezoek aan het einde van de behandeling worden uitgevoerd.