Studio sull'aumento della dose di litio con oxaliplatino e capecitabina nel carcinoma avanzato dell'esofago-gastrico o del colon-retto (Lithium)

Questo studio è uno studio di fase Ib, in aperto, multicentrico, di aumento della dose per valutare la dose di litio che può essere tranquillamente combinata con il trattamento standard con chemioterapia con oxaliplatino e capecitabina.

I pazienti registrati saranno trattati con litio combinato con un regime chemioterapico standard di oxaliplatino e capecitabina fino a un massimo di 6 cicli di 21 giorni (18 settimane), progressione del tumore, tossicità inaccettabile, gravidanza, ritiro del consenso o ritiro a discrezione dello sperimentatore , quello che si verifica per primo.

Dopo l'interruzione del trattamento in studio, tutti i pazienti saranno seguiti per la sicurezza per almeno 30 giorni.

I pazienti che interrompono il trattamento per motivi diversi dalla progressione della malattia continueranno a essere seguiti ogni 9 settimane in accordo con lo standard di cura per l'efficacia (es. valutazione del tumore) fino alla progressione della malattia, alla morte, alla revoca del consenso, alla perdita del follow-up o fino all'inizio di un nuovo trattamento antineoplastico, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Una volta che il paziente ha documentato la progressione della malattia, verrà seguito ogni tre mesi (± 1 mese) per lo stato di sopravvivenza.

Lo studio sarà un tradizionale disegno 3+3: coorti di 3 pazienti saranno trattati con litio in combinazione con il trattamento standard oxaliplatino e chemioterapia con capecitabina.

Le dosi di oxaliplatino e capecitabina sono state stabilite in precedenti studi di fase II e III e non saranno aumentate. Le concentrazioni sieriche bersaglio del litio vengono assegnate al momento della registrazione in base a uno schema di incremento della dose definito. L'escalation della dose di litio in studio seguirà una sequenza di Fibonacci 3+3 modificata.

Un livello di dose -1 (0,4mmol/L) è incluso nel caso in cui sia necessaria una riduzione della dose.

I livelli di litio raggiunti in ciascun paziente saranno stabiliti mediante valutazione regolare delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario.

Il litio inizierà a un livello basso e le escalation della dose saranno eseguite in coorti di 3 pazienti secondo un algoritmo standard 3+3.

L'escalation della dose e la determinazione della MTD si baseranno sul verificarsi di tossicità limitanti la dose (DLT) come definito di seguito.

La prima coorte di 3 pazienti inizierà al livello di dose 1. Tutti i pazienti in ciascuna coorte saranno osservati per due cicli alla dose specificata:

• Se nessuno dei 3 pazienti a un determinato livello di dose presenta una DLT, l'accumulo continuerà al livello di dose successivo in base al protocollo.
• Se 1 paziente su 3 presenta una DLT a un determinato livello di dose, altri 3 pazienti verranno trattati con la stessa dose. Se nessun altro paziente ha una DLT in questa coorte, l'accumulo continuerà al livello di dose successivo in base al protocollo.
• Se 2 o più pazienti su 3 o 6 pazienti trattati con una data dose manifestano una DLT, il successivo livello di dose più basso definirà la MTD.

Una tossicità limitante la dose (DLT) è definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi verificatisi durante i primi due cicli (entro 42 giorni dalla prima dose) di trattamento e possibilmente, probabilmente o sicuramente correlato alla combinazione di litio, oxaliplatino e capecitabina:

A. Tossicità non ematologica di grado 3 o 4 diversa da nausea, vomito o affaticamento.

B. Trombocitopenia di grado 3 o 4: trombocitopenia di grado 4 (conta piastrinica < 25 x 109/L) o trombocitopenia di grado 3/4 (conta piastrinica di grado 3: da 25 x 109/L a < 50 x 109/L) associata a sanguinamento.

C. Neutropenia complicata di grado 4 (< 0,5 x 109/L): febbre, sepsi > 5 giorni di durata.

D. Qualsiasi tossicità significativa* di grado 2 e superiore diversa da nausea, vomito, eruzione cutanea, alopecia o anemia che persiste per più di 35 giorni dopo l'inizio del ciclo 1.

*"Significativo" definito come effetto sulla qualità della vita o sulla sicurezza del paziente come determinato dallo sperimentatore.

Saranno valutati i parametri clinici e di laboratorio per valutare la risposta alla malattia e la tossicità della terapia in studio. Le valutazioni di sicurezza saranno eseguite ogni 3 settimane per le 18 settimane. Le valutazioni di efficacia (esame radiologico) saranno eseguite su tutti i pazienti ogni 9 settimane (+/- 1 settimana).

Verrà eseguita una visita di fine trattamento per i pazienti entro 30 giorni (+/- 1 settimana) dall'ultima dose o dalla progressione della malattia.