Estudio de seguridad y eficacia de LNP023 en pacientes con enfermedad renal causada por inflamación

Criterios de inclusión:

• Pacientes femeninos y masculinos mayores de 18 años con una nefropatía IgA verificada por biopsia y donde la biopsia se realizó dentro de los tres años anteriores.
• Los pacientes deben pesar al menos 35 kg para participar en el estudio y deben tener un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 15 a 38 kg/m2. IMC = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2
• Tasa de filtración glomerular medida (TFG) o TFG estimada (mediante la fórmula CKD-EPI) ≥30 ml/min por 1,73 m2
• Proteína en orina ≥ 1 g/24 h en la selección y ≥ 0,75 g/24 h después del período de preinclusión
• Se requiere la vacunación contra Neisseria meningitidis tipos A, C, Y y W-135 al menos 30 días antes de la primera dosis con LNP023. La vacunación contra N. meningitidis tipo B, S. pneumoniae y H. influenzae debe realizarse si está disponible y es aceptable según las normas locales, al menos 30 días antes de la primera dosis con LNP023
• Todos los pacientes deben haber recibido atención de apoyo, incluida una dosis máxima tolerada de terapia con ACEi o ARB para el individuo, terapia antihipertensiva o diuréticos durante al menos 90 días antes de la dosificación.

Criterio de exclusión

1. Presencia de formación de media luna en ≥50% de los glomérulos evaluados en biopsia renal
2. Pacientes tratados previamente con agentes inmunosupresores como ciclofosfamida o micofenolato mofetilo (MMF), o ciclosporina, exposición sistémica a corticosteroides dentro de los 90 días anteriores al inicio de la dosificación de LNP023/placebo
3. Uso de otros medicamentos en investigación en el momento de la inscripción, o dentro de las 5 vidas medias posteriores a la inscripción, o dentro de los 30 días, lo que sea más largo; o más si así lo exigen las normativas locales
4. Todos los pacientes trasplantados (cualquier órgano, incluida la médula ósea)

5. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia o resultado positivo de la prueba de VIH (ELISA y Western blot).

   Infección crónica por Hepatitis B (VHB) o Hepatitis C (VHC). Una prueba positiva del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), o si es una práctica local estándar, una prueba positiva del antígeno central del VHB, excluye a un paciente. A los pacientes con una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva se les deben medir los niveles de ARN del VHC. Deben excluirse los sujetos con ARN del VHC positivo (detectable)

6. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos, o que pueda poner en peligro al sujeto en caso de participar en el estudio. El investigador debe tomar esta determinación considerando el historial médico del sujeto y/o evidencia clínica o de laboratorio de cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes de infecciones invasivas causadas por organismos encapsulados, p. meningococo o neumococo
   • Esplenectomía
   • enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras pépticas, trastorno gastrointestinal grave, incluido sangrado rectal;
   • Cirugía mayor del tracto gastrointestinal como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal;
   • lesión pancreática o pancreatitis;
   • Enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por pruebas de función hepática anormales. Se analizarán ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica.
   • Cualquier parámetro individual de ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica no debe exceder 3 veces el límite superior normal (LSN)
   • PT/INR debe estar dentro del rango de referencia de individuos normales
   • Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para vaciar cualquier trastorno del tracto urinario que no sea IgNA que esté asociado con hematuria en la selección y antes de la dosificación; [Si es necesario, las pruebas de laboratorio pueden repetirse en una ocasión (tan pronto como sea posible) antes de la aleatorización, para descartar cualquier error de laboratorio]
7. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

8. Antecedentes de anomalías en el ECG clínicamente significativas, o cualquiera de las siguientes anomalías en el ECG en la selección o al inicio del estudio:

   • PR > 200 ms
   • Complejo QRS > 120 ms
   • QTcF > 450 ms (machos)
   • QTcF > 460 mseg (mujeres)
   • Antecedentes de síndrome de QT largo familiar o antecedentes familiares conocidos de Torsades de Pointes
   • Uso de agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que puedan suspenderse permanentemente durante la duración del estudio
9. Antecedentes de reacciones alérgicas graves según decisión del investigador
10. Donación de plasma (> 200 ml) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.
11. Donación o pérdida de 400 ml o más de sangre dentro de las ocho (8) semanas anteriores a la dosificación inicial, o más si así lo requiere la normativa local

12. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 1 semana después de suspender el fármaco en investigación. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total de relaciones heterosexuales (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el fármaco en investigación. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (fracaso

    Si las reglamentaciones locales se desvían de los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente y requieren medidas más amplias para prevenir el embarazo, se aplican las reglamentaciones locales y se describirán en la ICF.

    Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

13. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratado o no tratado, en los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis
14. Antecedentes de cualquier trastorno metabólico de porfiria.
15. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la dosificación, o evidencia de dicho abuso según lo indicado por los análisis de laboratorio realizados durante la selección y la línea de base.
16. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los tratamientos o excipientes del estudio o a fármacos de clases químicas similares