Acalabrutinib con o sin obinutuzumab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica en etapa temprana o linfoma linfocítico pequeño

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de:

  • Linfoma de linfocitos pequeños (SLL) comprobado por biopsia, o

  • Diagnóstico de leucemia linfocítica crónica (LLC) con una población de células B clonales en la sangre periférica con inmunofenotipado compatible con la LLC de la siguiente manera:

    • La población de linfocitos comparte tanto antígenos de células B (CD19, CD20 [típicamente expresión tenue] o CD23) como CD5 en ausencia de otros marcadores de células T (CD3, CD2, etc.)
    • Clonalidad evidenciada por expresión de cadenas ligeras kappa o lambda (típicamente expresión tenue de inmunoglobulina) u otro método genético (p. análisis IGV)
    • Antes de diagnosticar CLL o SLL, se debe excluir el linfoma de células del manto demostrando un análisis de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) negativo para t(11;14)(IgH/CCND1)

• Los pacientes deben estar sin tratamiento previo

  • Nota: La quimioterapia anterior o la terapia basada en anticuerpos monoclonales para el tratamiento de CLL o SLL se considerarán terapia previa; los tratamientos nutracéuticos sin beneficios establecidos en la CLL (como el galato de epigalocatequina o EGCG, que se encuentran en el té verde u otros tratamientos a base de hierbas o suplementos vitamínicos) no se considerarán "tratamiento previo"; la terapia previa con corticosteroides para una indicación distinta de CLL/SLL no se considerará "tratamiento previo"

• Todos los pacientes se someterán a pruebas de factores pronósticos según CLL-IPI (pruebas obtenidas =< 730 días antes del registro)

  • Nota: Si se desconocen los resultados de cualquiera de los factores pronósticos incluidos en CLL-IPI, incluidos los resultados del estado de mutación de IGVH que no están disponibles debido a un análisis de laboratorio fallido, el paciente no es elegible
  • Nota: Al determinar CLL-IPI, use los resultados de las pruebas más recientes, si hay más de un resultado disponible
  • Nota: Los pacientes con categoría de riesgo CLL-IPI de riesgo alto o riesgo muy alto (puntuación total de 4-10) se asignarán aleatoriamente a los brazos A o B
  • Nota: Los pacientes con categoría de riesgo CLL-IPI de riesgo bajo o riesgo intermedio (puntuación total de 0-3) se registrarán en el Grupo C
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre y saliva para fines de investigación correlativos.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Solo para CLL-IPI de alto y muy alto riesgo (Brazos A y B): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (obtenido =< 30 días antes de la aleatorización)
• Para CLL-IPI de alto y muy alto riesgo (Brazos A y B) únicamente: Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (obtenido =< 30 días antes de la aleatorización)
• Para CLL-IPI de alto y muy alto riesgo (Brazos A y B) únicamente: Hemoglobina >= 11,0 g/dL (obtenida =< 30 días antes de la aleatorización)
• Para CLL-IPI de alto y muy alto riesgo (Brazos A y B) únicamente: Aspartato aminotransferasa (aspartato transaminasa [AST]) = < 3 x límite superior normal (LSN) (obtenido = < 30 días antes de la aleatorización)
• Para CLL-IPI de alto y muy alto riesgo (Brazos A y B) únicamente: Creatinina =< 1,5 X LSN (obtenida =< 30 días antes de la aleatorización)
• Para CLL-IPI de alto y muy alto riesgo (Brazos A y B) únicamente: Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (o bilirrubina total =< 3,0 x ULN con bilirrubina directa =< 1,5 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado (obtenido =< 30 días antes de la aleatorización)
• Para CLL-IPI de alto y muy alto riesgo (Brazos A y B) únicamente: tiempo de protrombina (PT), índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X ULN O si el paciente está recibiendo terapia anticoagulante y PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de coagulantes (obtenido = < 30 días antes de la aleatorización)
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para personas en edad fértil
• Proporcionará una muestra de aspirado de médula ósea para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Fecha de diagnóstico de CLL/SLL >= 24 meses antes del registro
• Exposición previa a ibrutinib o a un inhibidor de BCR (p. inhibidores de Btk o PI3 quinasa o Syk) o un inhibidor de BCL-2 (p. venetoclax)
• Linfoma o leucemia conocidos del sistema nervioso central (SNC)

• Pacientes con cualquiera de las siguientes indicaciones para quimioterapia:

  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o el empeoramiento de la anemia (=< 11 g/dL) y/o trombocitopenia (=< 100 x 10^9/L) no debida a una enfermedad autoinmune
  • Linfadenopatía sintomática o progresiva, esplenomegalia o hepatomegalia

  • Uno o más de los siguientes síntomas relacionados con la enfermedad:

    • Pérdida de peso >= 10% en los últimos 6 meses
    • Fatiga extrema atribuida a LLC
    • Fiebre >= 100.4 grados Fahrenheit (F) durante 2 semanas sin evidencia de infección
    • Sudores nocturnos empapados sin evidencia de infección.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y actualmente reciben terapia antirretroviral; NOTA: Los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra malignidad activa = < 2 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico, carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de próstata en estadio temprano
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses antes del registro, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales

• Para CLL-IPI de alto y muy alto riesgo (Brazos A y B) únicamente:

  • Cualquiera de los siguientes:

    • Personas embarazadas
    • enfermeros
    • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos

  • Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C

    • NOTA: Los sujetos con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos que sean negativos para el antígeno de superficie o que sean positivos para los anticuerpos contra la hepatitis C deberán tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la aleatorización; Se excluirán los que sean positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o los que sean positivos para la PCR de la hepatitis B y los que sean positivos para la PCR de la hepatitis C.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. hemofilia, enfermedad de von Willebrand)
  • Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. fenprocumon) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y durante el estudio
  • Requiere tratamiento con un inductor potente de CYP3A
  • Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol)
  • Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
  • Recibió una vacuna con una vacuna viva = < 28 días antes de la aleatorización