Акалабрутиниб с обинутузумабом или без него в лечении пациентов с ранней стадией хронического лимфолейкоза или малой лимфоцитарной лимфомой

Критерии включения:

• Диагностика:

  • Подтвержденная биопсией малая лимфоцитарная лимфома (SLL) или

  • Диагноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) с клональной популяцией В-клеток в периферической крови с иммунофенотипированием соответствует ХЛЛ следующим образом:

    • Популяция лимфоцитов имеет общие В-клеточные антигены (CD19, CD20 [обычно слабая экспрессия] или CD23), а также CD5 при отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров (CD3, CD2 и т. д.)
    • Клональность, подтвержденная экспрессией легкой цепи каппа или лямбда (обычно слабая экспрессия иммуноглобулина) или другим генетическим методом (например, ИГХ анализ)
    • Прежде чем диагностировать ХЛЛ или СЛЛ, необходимо исключить лимфому из клеток мантийной зоны путем демонстрации отрицательного результата анализа флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для t(11;14)(IgH/CCND1).

• Пациенты должны быть ранее нелечеными

  • Примечание: предшествующая химиотерапия или терапия на основе моноклональных антител для лечения ХЛЛ или СЛЛ будет считаться предшествующей терапией; нутрицевтическая терапия без установленной пользы при ХЛЛ (например, галлат эпигаллокатехина или EGCG, содержащиеся в зеленом чае или других травяных препаратах или дополнительных витаминах) не будет считаться «предшествующим лечением»; предшествующая терапия кортикостероидами по показаниям, отличным от ХЛЛ/СЛЛ, не будет считаться «предшествующим лечением».

• Все пациенты будут проходить тестирование на прогностические факторы в соответствии с CLL-IPI (тестирование проведено =< 730 дней до регистрации)

  • Примечание. Если результаты для любого из прогностических факторов, включенных в CLL-IPI, неизвестны, включая результаты статуса мутации IGVH, недоступные из-за неудачного лабораторного анализа, пациент не соответствует критериям.
  • Примечание. При определении CLL-IPI используйте самые последние результаты теста, если доступно более одного результата.
  • Примечание. Пациенты с CLL-IPI категории высокого риска или очень высокого риска (общая сумма баллов 4–10) будут рандомизированы в группы A или B.
  • Примечание. Пациенты с категорией риска ХЛЛ-ИПИ низкого или промежуточного риска (общая сумма баллов 0–3) будут зарегистрированы в группе C.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Дать письменное информированное согласие
• Готовы предоставить образцы крови и слюны для соответствующих исследовательских целей
• Готовы вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
• Только для CLL-IPI высокого и очень высокого риска (группы A и B): абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1500/мм^3 (получено = < 30 дней до рандомизации).
• Только для CLL-IPI высокого и очень высокого риска (группы A и B): количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (получено = < 30 дней до рандомизации).
• Только для CLL-IPI высокого и очень высокого риска (группы A и B): гемоглобин >= 11,0 г/дл (получено =< 30 дней до рандомизации).
• Только для CLL-IPI высокого и очень высокого риска (группы A и B): аспартатаминотрансфераза (аспартатаминотрансфераза [AST]) = < 3 x верхняя граница нормы (ULN) (получено = < 30 дней до рандомизации).
• Только для CLL-IPI высокого и очень высокого риска (группы A и B): креатинин = < 1,5 X ULN (получено = < 30 дней до рандомизации).
• Только для CLL-IPI высокого и очень высокого риска (группы A и B): общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) (или общий билирубин = < 3,0 x ULN с прямым билирубином = < 1,5 x ULN у пациентов). с хорошо документированным синдромом Жильбера (получено = < 30 дней до рандомизации)
• Только для CLL-IPI высокого и очень высокого риска (группы A и B): протромбиновое время (PT), международное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) = < 1,5 X ULN ИЛИ, если пациент получает антикоагулянтную терапию. и PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования коагулянтов (получено = < 30 дней до рандомизации)
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста
• Предоставит образец аспирата костного мозга для соответствующих исследовательских целей

Критерий исключения:

• Дата постановки диагноза ХЛЛ/СЛЛ >= 24 месяца до регистрации
• Предшествующий прием ибрутиниба или ингибитора BCR (например, ингибиторы Btk или киназы PI3 или Syk) или ингибитор BCL-2 (например, венетоклакс)
• Известная лимфома или лейкемия центральной нервной системы (ЦНС)

• Пациенты с любым из следующих показаний к химиотерапии:

  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии (=<11 г/дл) и/или тромбоцитопении (=<100 x 10^9/л) не из-за аутоиммунного заболевания
  • Симптоматическая или прогрессирующая лимфаденопатия, спленомегалия или гепатомегалия

  • Один или несколько из следующих симптомов, связанных с заболеванием:

    • Потеря веса >= 10% в течение предыдущих 6 месяцев
    • Экстремальная усталость, связанная с ХЛЛ
    • Лихорадка >= 100,4 градусов по Фаренгейту (F) в течение 2 недель без признаков инфекции
    • Обильные ночные поты без признаков инфекции
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• Пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и в настоящее время получают антиретровирусную терапию; ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, но без клинических признаков иммунодефицита, имеют право на участие в этом испытании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
• Другое активное злокачественное новообразование =< 2 лет до регистрации; ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи, карцинома in situ шейки матки или рак предстательной железы на ранней стадии.
• Инфаркт миокарда в анамнезе = < 6 месяцев до регистрации или застойная сердечная недостаточность, требующая постоянной поддерживающей терапии угрожающих жизни желудочковых аритмий

• Только для CLL-IPI с высоким и очень высоким риском (группы A и B):

  • Любое из следующего:

    • Беременные
    • Уход за больными
    • Лица детородного возраста, не желающие использовать высокоэффективную контрацепцию

  • Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с положительным результатом на ядерные антитела к гепатиту В, отрицательные по поверхностному антигену или положительные по антителу к гепатиту С, должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед рандомизацией; те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или положительный результат ПЦР на гепатит В, и те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены
  • История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до рандомизации
  • Геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия, болезнь фон Виллебранда)
  • Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумон) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата и во время исследования
  • Требуется лечение сильным индуктором CYP3A.
  • Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразол, эзомепразол, лансопразол, декслансопразол, рабепразол или пантопразол)
  • Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
  • Подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе
  • Получили прививку живой вакциной =< 28 дней до рандомизации