Acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica em estágio inicial ou linfoma linfocítico pequeno

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de:

  • Linfoma linfocítico pequeno (SLL) comprovado por biópsia ou

  • Diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (LLC) com uma população clonal de células B no sangue periférico com imunofenotipagem consistente com LLC como segue:

    • A população de linfócitos compartilha antígenos de células B (CD19, CD20 [normalmente expressão fraca] ou CD23), bem como CD5 na ausência de outros marcadores de células pan-T (CD3, CD2, etc.)
    • Clonalidade conforme evidenciada pela expressão de cadeia leve kappa ou lambda (normalmente expressão de imunoglobulina fraca) ou outro método genético (por exemplo, análise IGHV)
    • Antes de diagnosticar CLL ou SLL, o linfoma de células do manto deve ser excluído demonstrando uma análise de hibridização in situ fluorescente negativa (FISH) para t(11;14)(IgH/CCND1)

• Os pacientes devem ser tratados previamente

  • Observação: será considerada terapia prévia baseada em quimioterapia ou anticorpo monoclonal para tratamento de LLC ou SLL; tratamentos nutracêuticos sem benefício estabelecido na LLC (como epigalocatequina galato ou EGCG, encontrados no chá verde ou outros tratamentos fitoterápicos ou suplementos vitamínicos) não serão considerados "tratamento prévio"; terapia prévia com corticosteroides para uma indicação diferente de CLL/SLL não será considerada "tratamento prévio"

• Todos os pacientes serão submetidos a testes de fatores prognósticos de acordo com o CLL-IPI (teste obtido =< 730 dias antes do registro)

  • Nota: Se os resultados de qualquer um dos fatores prognósticos incluídos no CLL-IPI forem desconhecidos, incluindo os resultados do estado de mutação IGVH não disponíveis devido a um ensaio laboratorial com falha, o paciente não é elegível
  • Observação: ao determinar LLC-IPI, use os resultados de teste mais recentes, se mais de um resultado estiver disponível
  • Nota: Pacientes com categoria de risco CLL-IPI de alto risco ou risco muito alto (pontuação total de 4-10) serão randomizados para os braços A ou B
  • Nota: Pacientes com categoria de risco CLL-IPI de baixo risco ou risco intermediário (pontuação total de 0-3) serão registrados no Grupo C
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a fornecer amostras de sangue e saliva para fins de pesquisa correlata
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Apenas para CLL-IPI de alto e muito alto risco (Grupos A e B): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (obtida =< 30 dias antes da randomização)
• Apenas para CLL-IPI de alto e muito alto risco (Grupos A e B): Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtida =< 30 dias antes da randomização)
• Apenas para CLL-IPI de alto risco e risco muito alto (Grupos A e B): Hemoglobina >= 11,0 g/dL (obtida =< 30 dias antes da randomização)
• Apenas para CLL-IPI de alto risco e risco muito alto (Grupos A e B): Aspartato aminotransferase (aspartato transaminase [AST]) = < 3 x limite superior do normal (LSN) (obtido = < 30 dias antes da randomização)
• Apenas para CLL-IPI de alto risco e risco muito alto (Grupos A e B): Creatinina =< 1,5 X LSN (obtida =< 30 dias antes da randomização)
• Apenas para CLL-IPI de alto e muito alto risco (Grupos A e B): bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (ou bilirrubina total =< 3,0 x LSN com bilirrubina direta =< 1,5 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada (obtido = < 30 dias antes da randomização)
• Apenas para CLL-IPI de alto e muito alto risco (Grupos A e B): tempo de protrombina (PT), razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 X LSN OU se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante e PT ou PTT está dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de coagulantes (obtido = < 30 dias antes da randomização)
• Teste de gravidez de soro negativo feito = < 7 dias antes do registro, apenas para pessoas com potencial para engravidar
• Fornecerá amostra de aspirado de medula óssea para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Data do diagnóstico de LLC/SLL >= 24 meses antes do registro
• Exposição prévia a ibrutinibe ou a um inibidor de BCR (por exemplo, Btk ou PI3 quinase ou inibidores de Syk) ou um inibidor de BCL-2 (por exemplo venetoclax)
• Linfoma ou leucemia do sistema nervoso central (SNC) conhecido

• Pacientes com qualquer uma das seguintes indicações para quimioterapia:

  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (=< 11 g/dL) e/ou trombocitopenia (=< 100 x 10^9/L) não devido a doença autoimune
  • Linfadenopatia sintomática ou progressiva, esplenomegalia ou hepatomegalia

  • Um ou mais dos seguintes sintomas relacionados à doença:

    • Perda de peso >= 10% nos últimos 6 meses
    • Fadiga extrema atribuída à LLC
    • Febres >= 100,4 graus Fahrenheit (F) por 2 semanas sem evidência de infecção
    • Suores noturnos encharcados sem evidência de infecção
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral; NOTA: Pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este ensaio
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Outra malignidade ativa = < 2 anos antes do registro; EXCEÇÕES: Câncer de pele não melanótico, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de próstata em estágio inicial
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses antes do registro, ou insuficiência cardíaca congestiva exigindo uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida

• Apenas para LLC-IPI de alto risco e muito alto risco (Grupos A e B):

  • Qualquer um dos seguintes:

    • pessoas grávidas
    • Pessoas de enfermagem
    • Pessoas com potencial para engravidar que não desejam usar métodos contraceptivos altamente eficazes

  • Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C

    • OBSERVAÇÃO: Indivíduos com anticorpos anticore de hepatite B positivos que são negativos para antígeno de superfície ou positivos para anticorpos de hepatite C precisarão ter um resultado negativo de reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da randomização; aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B ou PCR positivos para hepatite B e aqueles que são positivos para PCR para hepatite C serão excluídos
  • História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da randomização
  • História de diátese hemorrágica (p. hemofilia, doença de von Willebrand)
  • Necessita ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (p. fenprocumon) dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo
  • Requer tratamento com um forte indutor de CYP3A
  • Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol)
  • Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem
  • História de leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada (LMP)
  • Recebeu uma vacinação com uma vacina viva = < 28 dias antes da randomização