Una actividad bactericida temprana, seguridad y tolerabilidad de GSK3036656 en sujetos con tuberculosis pulmonar sensible a los medicamentos

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener de 18 a 65 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Además, los sujetos reclutados en cohortes a las que se les va a someter a tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) con fluorodesoxiglucosa (FDG) deben tener >=25 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
• Nuevo episodio de tuberculosis pulmonar sensible a rifampicina no tratada.
• Una radiografía de tórax que, a juicio del investigador, sea compatible con tuberculosis.
• Al menos una muestra de esputo positiva en microscopía directa para bacilos acidorresistentes (al menos 1+ en la escala de la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares/Organización Mundial de la Salud [IUATLD/OMS]) o prueba molecular (Xpert MTB/rifampicina) con resultado de positivo medio o alto para MTB: capacidad para producir un volumen adecuado de esputo según lo estimado a partir de una muestra de esputo recolectada durante la noche (estimado en 10 mililitros o más); estimado a partir de una muestra de esputo puntual en la selección; confirmado en la primera recogida nocturna; si se recolectan menos de 10 mililitros durante la noche, esto puede repetirse una vez.
• Ecocardiograma normal o ecocardiograma con función ventricular izquierda normal con, como máximo, indicios de insuficiencia valvular leve y sin estenosis valvular.
• Dentro del rango normal para el ensayo de troponina y péptido natriurético tipo b en la selección.
• Peso corporal (en ropa ligera y sin zapatos) entre 40 y 90 kilogramos, inclusive, en el momento de la selección.
• Se incluirán en el estudio hombres o mujeres en edad fértil. Un sujeto masculino con parejas femeninas en edad fértil debe aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 6 semanas, que corresponde al tiempo necesario para eliminar el tratamiento del estudio más 90 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) para los tratamientos del estudio con agentes teratogénicos. potencial después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período. Una mujer es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: mujeres premenopáusicas con una de las siguientes; ligadura de trompas documentada; procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral o salpingectomía bilateral documentada; histerectomía; Ooforectomía bilateral documentada. La posmenopausia se definirá como 12 meses de amenorrea espontánea sin una causa médica alternativa. El estado posmenopáusico se confirmará mediante una prueba simultánea de niveles de hormona estimulante del folículo y estradiol.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de una condición o anormalidad clínicamente significativa (según lo juzgado por el investigador) (que no sea la indicación que se está estudiando) que podría comprometer la seguridad o la interpretación de los criterios de valoración de eficacia o seguridad del ensayo.
• Mal estado general en el que no se puede tolerar ningún retraso en el tratamiento a discreción del investigador.
• Un episodio previo de tuberculosis tratada hace menos de 3 años.
• Evidencia clínicamente significativa de tuberculosis extratorácica (tuberculosis miliar, tuberculosis abdominal, tuberculosis urogenital, tuberculosis osteoartrítica, meningitis tuberculosa), a juicio del investigador.
• Intervalo QT corregido > 450 milisegundos.
• Antecedentes de alergia a cualquiera de los productos en investigación del ensayo o sustancias relacionadas, según lo confirme el juicio clínico del investigador.
• Historia de la fotosensibilidad.
• Abuso de alcohol o drogas conocido o sospechado, actual o con antecedentes en los últimos 2 años, es decir, en la opinión del investigador, suficiente para comprometer la seguridad o la cooperación del sujeto.
• Sujetos infectados por el VIH: tener un grupo de recuento de diferenciación 4+ (CD4+)
• Participó en otros estudios clínicos con agentes en investigación dentro de las 8 semanas anteriores al primer día de dosificación en el estudio actual.
• Los sujetos con diabetes (tipo 1 o 2), hemoglobina glucosilada en el punto de atención superior a 6,5 ​​milimoles por mol o glucosa aleatoria superior a 11,1 milimoles por litro se excluirán de las cohortes que se sometan a FDGPET/CT. Los sujetos que no se sometan a FDG-PET/CT serán excluidos si tienen diabetes inestable o dependencia de insulina.
• Tratamiento recibido con cualquier fármaco activo contra MTB (incluidos, entre otros, isoniazida, etambutol, amikacina, cicloserina, fluoroquinolonas, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, kanamicina, ácido para-aminosalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, tioamidas, metronidazol), o con medicamentos inmunosupresores como inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa o corticosteroides sistémicos o inhalados, dentro de las 2 semanas previas a la selección.
• Sujetos con los siguientes valores de laboratorio anormales en la selección según lo definido por la tabla de toxicidad de Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos mejorados: creatinina grado 2 o mayor (>1.5 veces el límite superior de lo normal [ULN]); hemoglobina =3.0 veces ULN); tiempo de tromboplastina parcial activado grado 3 (>=2,5 veces ULN); razón internacional normalizada grado 3 (>=2,5 veces ULN); recuento total de glóbulos blancos grado 3 (
• Sujetos que son seleccionados para someterse a FDG-PET/CT que se ha estimado que han estado expuestos a radiación ionizante superior a 10 milisievert por encima del fondo durante el período anterior de tres años como resultado de la exposición ocupacional a la radiación o como resultado de la investigación estudios. Esto se juzgará mediante la realización de la historia clínica.
• Se excluirán las mujeres que son susceptibles a períodos abundantes o sangrado vaginal abundante o manchado para minimizar la pérdida de sangre y evitar efectos de confusión en la interpretación de los parámetros hematológicos.