Uma atividade bactericida precoce, segurança e tolerabilidade de GSK3036656 em indivíduos com tuberculose pulmonar sensível a drogas

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter entre 18 e 65 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Além disso, os indivíduos recrutados em coortes planejadas para serem submetidos à tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FDG)/tomografia computadorizada (PET/CT) devem ter >=25 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
• Novo episódio de tuberculose pulmonar suscetível à rifampicina não tratada.
• Uma radiografia de tórax que, na opinião do investigador, é consistente com tuberculose.
• Pelo menos uma amostra de escarro positiva na microscopia direta para bacilos ácido-resistentes (pelo menos 1+ na escala da União Internacional Contra Tuberculose e Doenças Pulmonares/Organização Mundial da Saúde [IUATLD/OMS]) ou teste molecular (Xpert MTB/rifampicina) com resultado de médio ou alto positivo para MTB: Capacidade de produzir um volume adequado de escarro, conforme estimado a partir de uma amostra de escarro coletado durante a noite (estimado em 10 mililitros ou mais); estimado a partir de uma amostra pontual de escarro na triagem; confirmado na primeira coleta noturna; se menos de 10 mililitros forem coletados durante a noite, isso pode ser repetido uma vez.
• Ecocardiograma normal ou ecocardiograma com função ventricular esquerda normal com no máximo vestígios de regurgitação valvar leve e sem estenose valvar.
• Dentro da faixa normal para o ensaio de troponina e peptídeo natriurético tipo b na triagem.
• Peso corporal (com roupas leves e sem sapatos) entre 40 e 90 quilos, inclusive, na triagem.
• Homens ou mulheres sem potencial para engravidar serão incluídos no estudo. Um indivíduo do sexo masculino com parceiras em idade fértil deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 6 semanas, correspondendo ao tempo necessário para eliminar o tratamento do estudo mais 90 dias adicionais (um ciclo de espermatogênese) para tratamentos do estudo com teratogênicos potencial após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes; laqueadura tubária documentada; procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral ou salpingectomia bilateral documentada; histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada. A pós-menopausa será definida como 12 meses de amenorréia espontânea sem uma causa médica alternativa. O status pós-menopausa será confirmado por um teste simultâneo de hormônio folículo-estimulante e dos níveis de estradiol.
• Capaz de dar consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

• Evidência de uma condição clinicamente significativa (conforme julgado pelo investigador) ou anormalidade (além da indicação que está sendo estudada) que pode comprometer a segurança ou a interpretação da eficácia do estudo ou dos pontos finais de segurança.
• Condição geral precária em que qualquer atraso no tratamento não pode ser tolerado a critério do Investigador.
• Um episódio anterior de tuberculose tratada há menos de 3 anos.
• Evidência clinicamente significativa de tuberculose extratorácica (tuberculose miliar, tuberculose abdominal, tuberculose urogenital, tuberculose osteoartrítica, meningite tuberculosa), conforme julgado pelo investigador.
• Intervalo QT corrigido > 450 milissegundos.
• Histórico de alergia a qualquer um dos produtos sob investigação do estudo ou substâncias relacionadas, conforme confirmado pelo julgamento clínico do investigador.
• História da fotossensibilidade.
• Conhecido ou suspeito, atual ou histórico nos últimos 2 anos, abuso de álcool ou drogas, ou seja, na opinião do Investigador, suficiente para comprometer a segurança ou a cooperação do sujeito.
• Indivíduos infectados pelo HIV: tendo um cluster de contagem de diferenciação 4+ (CD4+)
• Participou de outros estudos clínicos com agentes experimentais dentro de 8 semanas antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual.
• Indivíduos com diabetes (Tipo 1 ou 2), hemoglobina glicada no ponto de atendimento acima de 6,5 milimoles por mole ou glicose aleatória acima de 11,1 milimoles por litro serão excluídos das coortes submetidas a FDGPET/CT. Indivíduos não submetidos a FDG-PET/CT serão excluídos se tiverem diabetes instável ou dependência de insulina.
• Tratamento recebido com qualquer medicamento ativo contra MTB (incluindo, entre outros, isoniazida, etambutol, amicacina, cicloserina, fluoroquinolonas, rifabutina, rifampicina, estreptomicina, canamicina, ácido para-aminossalicílico, rifapentina, pirazinamida, tioacetazona, capreomicina, tioamidas, metronidazol), ou com medicamentos imunossupressores, como inibidores do fator de necrose tumoral alfa ou corticosteróides sistêmicos ou inalatórios, dentro de 2 semanas antes da triagem.
• Indivíduos com os seguintes valores laboratoriais anormais na triagem, conforme definido pela tabela aprimorada de toxicidade dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos: creatinina grau 2 ou superior (>1,5 vezes o limite superior do normal [LSN]); hemoglobina =3,0 vezes LSN); tempo de tromboplastina parcial ativada grau 3 (>=2,5 vezes LSN); razão normalizada internacional grau 3 (>=2,5 vezes LSN); contagem total de células brancas grau 3 (
• Indivíduos selecionados para se submeter a FDG-PET/CT que tenham sido expostos a radiação ionizante acima de 10 milisieverts acima do nível de fundo durante o período de três anos anterior como resultado de exposição ocupacional à radiação ou como resultado de pesquisa estudos. Isso será julgado por meio da coleta de histórico clínico.
• As mulheres suscetíveis a períodos abundantes ou sangramento vaginal intenso ou spotting serão excluídas para minimizar a perda de sangue e evitar efeitos de confusão na interpretação dos parâmetros hematológicos.