Un'attività battericida precoce, sicurezza e tollerabilità di GSK3036656 in soggetti con tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere dai 18 ai 65 anni inclusi, al momento della firma del consenso informato.
• Inoltre, i soggetti reclutati nelle coorti che si prevede di sottoporre a tomografia a emissione di positroni con fluorodeossiglucosio (FDG)/tomografia computerizzata (PET/TC) devono avere un'età >=25 anni, al momento della firma del consenso informato.
• Nuovo episodio di tubercolosi polmonare non trattata, sensibile alla rifampicina.
• Un'immagine radiografica del torace che, secondo l'investigatore, è coerente con la tubercolosi.
• Almeno un campione di espettorato positivo al microscopio diretto per bacilli acido-resistenti (almeno 1+ sulla scala dell'Unione internazionale contro la tubercolosi e le malattie polmonari/Organizzazione mondiale della sanità [IUATLD/WHO]) o test molecolare (Xpert MTB/rifampicina) con risultato di media o alta positività per MTB: capacità di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da un campione di espettorato durante la notte (stimato 10 millilitri o più); stimato da un campione di espettorato puntuale allo screening; confermato al primo prelievo notturno; se durante la notte vengono raccolti meno di 10 millilitri, questo può essere ripetuto una volta.
• Ecocardiogramma normale o ecocardiogramma con normale funzione ventricolare sinistra con al massimo tracce di lieve rigurgito valvolare e nessuna stenosi valvolare.
• All'interno dell'intervallo normale per il dosaggio della troponina e del peptide natriuretico di tipo b allo screening.
• Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 40 e 90 chilogrammi, inclusi, allo screening.
• Saranno inclusi nello studio maschi o femmine in età non fertile. Un soggetto di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 6 settimane, corrispondenti al tempo necessario per eliminare il trattamento in studio più altri 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) per i trattamenti in studio con teratogeni potenziale dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: Donne in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni; legatura delle tube documentata; procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up di occlusione tubarica bilaterale o salpingectomia bilaterale documentata; isterectomia; ovariectomia bilaterale documentata. La postmenopausa sarà definita come 12 mesi di amenorrea spontanea senza una causa medica alternativa. Lo stato post-menopausa sarà confermato da un test simultaneo dei livelli di ormone follicolo-stimolante e di estradiolo.
• In grado di dare il consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di una condizione o anormalità clinicamente significativa (come giudicata dallo sperimentatore) (diversa dall'indicazione studiata) che potrebbe compromettere la sicurezza o l'interpretazione dell'efficacia dello studio o degli endpoint di sicurezza.
• Cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello Sperimentatore.
• Un precedente episodio di tubercolosi trattata meno di 3 anni fa.
• Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extratoracica (tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), come giudicato dallo sperimentatore.
• Intervallo QT corretto > 450 millisecondi.
• Storia di allergia a uno qualsiasi dei prodotti sperimentali o sostanze correlate come confermata dal giudizio clinico dello sperimentatore.
• Storia della fotosensibilità.
• Noto o sospetto, attuale o pregresso negli ultimi 2 anni, abuso di alcol o droghe, che è, a parere dell'investigatore, sufficiente a compromettere la sicurezza o la collaborazione del soggetto.
• Soggetti con infezione da HIV: aventi un cluster di conteggio di differenziazione 4+ (CD4+).
• Partecipazione ad altri studi clinici con agenti sperimentali entro 8 settimane prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso.
• I soggetti con diabete (tipo 1 o 2), emoglobina glicata point of care superiore a 6,5 ​​millimoli per mole o glucosio casuale superiore a 11,1 millimoli per litro saranno esclusi dalle coorti sottoposte a FDGPET/TC. I soggetti non sottoposti a FDG-PET/CT saranno esclusi se hanno diabete instabile o dipendenza da insulina.
• Trattamento ricevuto con qualsiasi farmaco attivo contro MTB (inclusi ma non limitati a isoniazide, etambutolo, amikacina, cicloserina, fluorochinoloni, rifabutina, rifampicina, streptomicina, kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, pirazinamide, tioacetazone, capreomicina, tioamidi, metronidazolo), o con farmaci immunosoppressori come inibitori del fattore di necrosi tumorale-alfa o corticosteroidi sistemici o per via inalatoria, entro 2 settimane prima dello screening.
• Soggetti con i seguenti valori di laboratorio anomali allo screening come definito dalla tabella di tossicità dei criteri di terminologia comune avanzati per gli eventi avversi: creatinina di grado 2 o superiore (> 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]); emoglobina = 3,0 volte ULN); tempo di tromboplastina parziale attivata grado 3 (>=2,5 volte ULN); rapporto internazionale normalizzato grado 3 (>=2,5 volte ULN); conteggio totale dei globuli bianchi di grado 3 (
• Soggetti selezionati per sottoporsi a FDG-PET/TC che si stima siano stati esposti a radiazioni ionizzanti superiori a 10 millisievert al di sopra del fondo nel precedente periodo di tre anni a seguito di esposizione professionale a radiazioni o come risultato di ricerca studi. Questo sarà giudicato attraverso la raccolta della storia clinica.
• Le donne che sono suscettibili a mestruazioni abbondanti o abbondanti sanguinamenti vaginali o spotting saranno escluse al fine di ridurre al minimo la perdita di sangue ed evitare effetti confondenti sull'interpretazione dei parametri ematologici.