Een vroege bacteriedodende activiteit, veiligheid en verdraagbaarheid van GSK3036656 bij proefpersonen met geneesmiddelgevoelige longtuberculose

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten 18 tot en met 65 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Bovendien moeten proefpersonen die worden gerekruteerd in cohorten die gepland zijn om fluorodeoxyglucose (FDG) positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) te ondergaan, >=25 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Nieuwe episode van onbehandelde, rifampicine-gevoelige longtuberculose.
• Een thoraxfoto die naar het oordeel van de onderzoeker in overeenstemming is met tuberculose.
• Minstens één sputummonster positief op directe microscopie voor zuurvaste bacillen (minstens 1+ op de International Union Against Tuberculosis and Lung Disease/Wereldgezondheidsorganisatie [IUATLD/WHO]-schaal) of moleculaire test (Xpert MTB/rifampicine) met resultaat van medium of hoog positief voor MTB: vermogen om een ​​voldoende hoeveelheid sputum te produceren, zoals geschat op basis van een sputumverzamelingsmonster dat 's nachts is afgenomen (geschat op 10 milliliter of meer); geschat op basis van een spotsputummonster bij screening; bevestigd bij de eerste nachtelijke ophaling; als er 's nachts minder dan 10 milliliter wordt opgevangen, mag dit een keer worden herhaald.
• Normaal echocardiogram of echocardiogram met normale linkerventrikelfunctie met hooguit sporen tot lichte klepinsufficiëntie en geen klepstenose.
• Binnen het normale bereik voor de assay voor troponine en b-type natriuretisch peptide bij screening.
• Lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) tussen de 40 en 90 kilogram bij screening.
• Mannen of vrouwen die niet zwanger kunnen worden, zullen in het onderzoek worden opgenomen. Een mannelijke proefpersoon met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 weken, wat overeenkomt met de tijd die nodig is om de studiebehandeling te beëindigen plus nog eens 90 dagen (een spermatogenesecyclus) voor studiebehandelingen met teratogene potentieel na de laatste dosis van de studiebehandeling en onthoud tijdens deze periode van het doneren van sperma. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: Pre-menopauzale vrouwen met een van de volgende; gedocumenteerde tubaligatie; gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie of gedocumenteerde bilaterale salpingectomie; hysterectomie; gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe zonder alternatieve medische oorzaak. Postmenopauzale status zal worden bevestigd door een gelijktijdige test van follikelstimulerend hormoon en oestradiol.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van een klinisch significante (naar het oordeel van de onderzoeker) aandoening of afwijking (anders dan de indicatie die wordt onderzocht) die de veiligheid of de interpretatie van de werkzaamheid of veiligheidseindpunten van het onderzoek in gevaar kan brengen.
• Slechte algemene toestand waarbij enige vertraging in de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker niet kan worden getolereerd.
• Een eerdere episode van behandelde tuberculose minder dan 3 jaar geleden.
• Klinisch significant bewijs van extrathoracale tuberculose (miliaire tuberculose, abdominale tuberculose, urogenitale tuberculose, osteoartritische tuberculose, tuberculose-meningitis), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Gecorrigeerd QT-interval > 450 milliseconden.
• Voorgeschiedenis van allergie voor een van de onderzoeksproducten of verwante stoffen, zoals bevestigd door het klinische oordeel van de onderzoeker.
• Geschiedenis van lichtgevoeligheid.
• Bekend of vermoed, actueel of in het verleden in de afgelopen 2 jaar, alcohol- of drugsmisbruik, dat naar de mening van de onderzoeker voldoende is om de veiligheid of medewerking van de proefpersoon in gevaar te brengen.
• HIV-geïnfecteerde proefpersonen: met een cluster van differentiatie 4+ (CD4+) tellen
• Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek.
• Proefpersonen met diabetes (type 1 of 2), point-of-care geglyceerd hemoglobine boven 6,5 millimol per mol, of willekeurige glucose boven 11,1 millimol per liter worden uitgesloten van cohorten die FDGPET/CT ondergaan. Proefpersonen die geen FDG-PET/CT ondergaan, worden uitgesloten als ze onstabiele diabetes of insulineafhankelijkheid hebben.
• Behandeling ontvangen met een geneesmiddel dat actief is tegen MTB (inclusief maar niet beperkt tot isoniazide, ethambutol, amikacine, cycloserine, fluorchinolonen, rifabutine, rifampicine, streptomycine, kanamycine, para-aminosalicylzuur, rifapentine, pyrazinamide, thioacetazon, capreomycine, thioamiden, metronidazol), of met immunosuppressiva zoals tumornecrosefactor-alfaremmers of systemische of inhalatiecorticosteroïden, binnen 2 weken voorafgaand aan de screening.
• Proefpersonen met de volgende abnormale laboratoriumwaarden bij screening, zoals gedefinieerd door de verbeterde Common Terminology Criteria for Adverse Events-toxiciteitstabel: creatininegraad 2 of hoger (>1,5 maal de bovengrens van normaal [ULN]); hemoglobine = 3,0 keer ULN); geactiveerde partiële tromboplastinetijd graad 3 (>=2,5 keer ULN); internationaal genormaliseerde ratio graad 3 (>=2,5 keer ULN); totaal aantal witte bloedcellen graad 3 (
• Proefpersonen die zijn geselecteerd om FDG-PET/CT te ondergaan en die naar schatting zijn blootgesteld aan ioniserende straling van meer dan 10 millisievert boven de achtergrond gedurende de voorgaande periode van drie jaar als gevolg van beroepsmatige blootstelling aan straling of als resultaat van onderzoek studeert. Dit zal worden beoordeeld aan de hand van het afnemen van de klinische geschiedenis.
• Vrouwen die gevoelig zijn voor hevige menstruatie of hevige vaginale bloedingen of spotting zullen worden uitgesloten om bloedverlies tot een minimum te beperken en verstorende effecten op de interpretatie van hematologische parameters te voorkomen.