Testosterona en pacientes bariátricos

Introducción La obesidad, la mala condición física y la baja fuerza muscular se asocian con mortalidad por cualquier causa. La pérdida de peso corporal se logra comúnmente mediante dieta con o sin intervención de ejercicio. Sin embargo, tanto los programas de dieta como los de dieta y ejercicio a menudo van seguidos de una recuperación de peso y, por lo general, es difícil lograr una pérdida de peso a largo plazo.

Hay muchos desafíos asociados con el asesoramiento de personas obesas y sedentarias para aumentar su actividad física (AF), y puede existir la necesidad de un asesoramiento esquemático estricto para lograr resultados positivos. Además, promover la AF entre los pacientes que se han sometido a cirugía bariátrica también ha demostrado ser un desafío, aunque la AF puede ser de gran importancia con respecto a varios resultados postoperatorios. Los cambios en el estilo de vida después de la cirugía bariátrica pueden ser importantes para el efecto general de la BS a largo plazo. Por lo tanto, es vital encontrar un entorno apropiado y adecuado para mejorar la AF entre estos pacientes. Al estructurar el asesoramiento de AF, las cinco A (Evaluar, Asesorar, Acordar, Ayudar, Organizar) pueden ser una herramienta útil y se considera importante involucrar a los pacientes en el asesoramiento de AF tanto antes como después de la cirugía.

La pérdida de peso corporal reduce la morbilidad y la mortalidad. La cirugía bariátrica es el método más efectivo para tratar la obesidad severa y la diabetes mellitus tipo 2, logrando altas tasas de remisión. Sin embargo, la pérdida de peso también disminuye la masa muscular esquelética, lo que podría contrarrestar los efectos positivos de una cirugía bariátrica, ya que la baja masa corporal magra está relacionada con una mayor mortalidad en diversas circunstancias (es decir, enfermedades cardíacas, cáncer, lesiones por quemaduras). Además, se observa una pérdida sustancial de masa ósea después de la cirugía bariátrica a pesar de la estabilidad del peso en el posoperatorio de segundo año, lo que podría tener implicaciones clínicas importantes para la salud esquelética a largo plazo con un mayor riesgo de fractura. Por otro lado, la pérdida de masa muscular y ósea podría ser simplemente una adaptación natural a un menor peso después de la cirugía bariátrica. Los estudios que intentan establecer si la pérdida de masa muscular es desproporcionada en los pacientes que se someten a una cirugía bariátrica en comparación con los controles pareados por IMC son contradictorios, y muestran una masa muscular más baja en ambos sexos después de la cirugía en comparación con sus respectivos controles pareados evaluados mediante imágenes por resonancia magnética en un estudio, mientras que otro estudio ha demostrado una masa libre de grasa comparable 24 meses después de la operación evaluada mediante impedancia bioeléctrica. Actualmente, no existen enfoques efectivos para prevenir la inmensa pérdida de masa muscular y ósea después de la cirugía bariátrica, aunque se pueden considerar varios enfoques, p. ejercicio e intervención dietética.

Los niveles bajos de testosterona se han asociado con sarcopenia, resistencia a la insulina, aumento de la grasa corporal, reducción de la calidad de vida y pérdida de la libido y la función sexual. La terapia con testosterona aumenta la masa corporal magra (es decir, masa muscular), mejora la densidad ósea y disminuye la masa grasa. Dado que hasta el 78,8% de los pacientes que se someten a cirugía bariátrica tienen niveles bajos de testosterona, la terapia con testosterona antes y después de la cirugía bariátrica puede prevenir o reducir la pérdida considerable de masa muscular durante el período de pérdida de peso. Hasta el momento, ningún estudio ha evaluado el efecto de la terapia con testosterona combinada con ejercicio y asesoramiento dietético sobre la composición corporal y la calidad de vida en hombres sometidos a cirugía bariátrica.

Terapia con testosterona y riesgo cardiovascular Los estudios sobre el riesgo cardiovascular durante la terapia con testosterona son contradictorios. Un estudio en hombres mayores con limitaciones en la movilidad mostró significativamente más eventos cardiovasculares durante la terapia con testosterona en comparación con el placebo y el estudio finalizó prematuramente. Los niveles bajos de HDL están relacionados con una mayor morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares. En un metanálisis y una revisión sistemática se informó una pequeña disminución significativa en los niveles de colesterol HDL en hombres tratados con testosterona. Sin embargo, un gran estudio observacional sobre datos agrupados en hombres diabéticos hipogonadales obesos durante seis años de terapia con testosterona informó un cambio favorable en el perfil de lípidos junto con presión de pulso reducida y rigidez arterial reducida, que son factores de riesgo independientes para la enfermedad cardiovascular. Otro enfoque para aclarar el efecto de la terapia con testosterona sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular es la evaluación de biomarcadores de enfermedad cardiovascular durante la terapia, es decir, Klotho soluble, una proteína que puede funcionar como una hormona. Los niveles más altos de Klotho soluble se asocian de forma independiente con una menor probabilidad de tener una enfermedad cardiovascular. Hasta la fecha, no se han publicado informes sobre Klotho en pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica durante la terapia con testosterona.

Pocos estudios han abordado la influencia de la terapia con testosterona en el sistema hemostático. Las medidas de generación de trombina (TG) son marcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular y abordan la combinación de múltiples factores que influyen en la coagulación de la sangre. Un estudio de intervención mostró que i.m. el tratamiento con testosterona durante un año en hombres de edad avanzada con niveles bajos de testosterona no tuvo impacto en la generación de trombina medida al año. Un número significativo de pacientes que sufrieron eventos trombóticos venosos después del inicio de la terapia con testosterona a menudo habían heredado factores de riesgo cardiovascular como el Factor V Leiden, y los eventos trombóticos se observaron principalmente dentro de los primeros meses de tratamiento con testosterona, lo que sugiere que la terapia con testosterona desencadena eventos cardiovasculares en personas propensas a la trombosis. individuos Por lo tanto, se justifican los estudios sobre el impacto a corto y largo plazo del tratamiento con testosterona en el sistema hemostático.

Síndrome de pseudo-Cushing La obesidad central da como resultado un conjunto de anomalías metabólicas que contribuyen a la muerte prematura, el llamado síndrome de pseudo-Cushing. Los glucocorticoides regulan la diferenciación, función y distribución del tejido adiposo y, en exceso, provocan obesidad central. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha informado resultados sobre los niveles de cortisol y testosterona antes y después de la cirugía bariátrica.

3. Plan y diseño del ensayo Objetivo general Investigar el efecto y la relevancia clínica de la terapia con testosterona combinada con ejercicio y asesoramiento dietético en hombres con hipogonadismo sometidos a cirugía bariátrica.

Objetivos Evaluar el efecto de la terapia con testosterona combinada con ejercicio y asesoramiento dietético sobre la fuerza muscular, la composición corporal, las hormonas, los componentes del síndrome metabólico, la inflamación, la función sexual y la calidad de vida después de la pérdida de peso en hombres obesos con hipogonadismo sometidos a cirugía bariátrica.

Perspectiva El estudio investigará si la terapia con testosterona puede estabilizar la función muscular, prevenir la disminución sustancial de la masa muscular (masa corporal magra) y mejorar los componentes del síndrome metabólico, la inflamación y la calidad de vida en pacientes después de la cirugía bariátrica.

Diseño del estudio Un estudio de dos centros, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo sobre la terapia con testosterona combinada con una intervención en el estilo de vida, en hombres elegibles para cirugía bariátrica con niveles bajos de testosterona. El procedimiento bariátrico de rutina se realizará entre 3 y 6 meses después de la inclusión. El final del estudio es 52 semanas después de la operación.

Método Un estudio de intervención aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en hombres elegibles para cirugía bariátrica y niveles bajos de testosterona (testosterona total < 12,0 nmol/l). El procedimiento bariátrico de rutina se realizará entre 3 y 6 meses después de la inclusión.

4. Población de estudio Reclutamiento Los pacientes serán reclutados entre pacientes bariátricos en el Hospital of Southwest Jutland y en el Hospital Universitario de Odense. Como parte de una revisión de la práctica clínica existente en la región del sur de Dinamarca, los pacientes que tienen derecho a cirugía bariátrica están actualmente sujetos a una auditoría con el establecimiento de una base de datos de calidad e investigación. Como parte de la auditoría, se midió el nivel de testosterona en la sangre de los pacientes. Los investigadores del estudio pueden obtener estos resultados de la revista, si hay una declaración de consentimiento firmada durante la auditoría, donde los pacientes también han aceptado ser contactados para futuros proyectos. La inclusión será al comienzo del período obligatorio de pérdida de peso del 8% que durará de 3 a 6 meses.

Aleatorización Después de la evaluación inicial, los pacientes serán asignados aleatoriamente a testosterona o placebo. La secuencia de aleatorización se creará utilizando OPEN Randomise, estratificando a los pacientes con una asignación 1:1 utilizando tamaños de bloques aleatorios de 2, 4 y 6. La secuencia de asignación se ocultará al investigador que se inscriba y OPEN Randomise enviará un correo electrónico a una dirección de correo electrónico cada vez que se realice una aleatorización.

5. Tratamiento de los pacientes Régimen de tratamiento

• inyección Undecanoato de testosterona (Nebido®), 1000 mg im o placebo preoperatorio (basal, semanas 6, 18 y 30 dependiendo del tiempo hasta la cirugía) y postoperatorio (semanas 4, 16, 28, 40) (Tabla 1).
• Administración: inyección intraglútea profunda y lenta (más de dos minutos)
• Debido al riesgo de anafilaxia, se observa a los pacientes al menos 30 minutos en el sitio de prueba después de las dos primeras inyecciones.

Intervención no farmacológica

• Procedimiento bariátrico de rutina (bypass gástrico en Y de Roux o gastrectomía en manga). La cirugía se realizará entre 3 y 6 meses después de la inclusión.
• Programa de intervención en el estilo de vida: instrucciones de rutina sobre dieta y precauciones dietéticas después de la cirugía y asesoramiento individual sobre ejercicio tres veces después de la cirugía.

Contraindicaciones Undecanoato de testosterona (código ATC G03BA03)

• previamente diagnosticado con cáncer de próstata, mamas o hígado. Cualquier otro cáncer en los últimos 5 años.
• hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Precaución en
• insuficiencia cardiaca, especialmente conocida como cardiopatía isquémica e hipertensión
• insuficiencia hepática o renal
• trastornos de la coagulación / tratamiento anticoagulante
• epilepsia y migraña conocidas
• apnea del sueño preexistente

La medicina del estudio se administra en los departamentos de endocrinología de la SVS. El medicamento del estudio se maneja de acuerdo con el anexo 13.

Los pacientes son tratados con undecanoato de testosterona 1000 mg/4 ml, intramuscular (i.m.) o placebo.

El medicamento del estudio y el placebo han sido producidos por Bayer Health Care. La farmacia del Hospital Universitario de Odense realiza el envasado, enmascaramiento, etiquetado y aleatorización del medicamento del estudio de acuerdo con el anexo 13: Nombre del patrocinador, vía de administración, número de lote, código de referencia del ensayo, manual del usuario del medicamento del estudio, almacenamiento del medicamento del estudio caducidad fecha (se coloca una copia de la etiqueta en el archivo maestro de prueba).

El medicamento (activo y placebo) se entrega a la farmacia desde Bayer sin etiquetas. Se colocarán etiquetas idénticas en las ampollas, con la excepción del número de aleatorización.

El medicamento del estudio solo se puede usar en ensayos clínicos. El patrocinador es responsable de la destrucción de los medicamentos sobrantes.

Interrupción del tratamiento del estudio

Los tratamientos se detienen:

• Aumento confirmado del PSA sérico > 3 ug/l y síntomas clínicos y un aumento de al menos el 20 % desde el inicio seguido de la remisión a evaluación urológica
• Sospecha de cáncer de próstata
• Hematocrito (EVF) > 0,52 y al menos un 20 % de aumento desde el inicio
• ALAT sérica > 3 veces el límite superior normal y al menos un 20 % de aumento desde el inicio
• Los pacientes pueden abandonar el estudio antes del final del estudio, debido a problemas de seguridad (parámetros de seguridad aumentados), cumplimiento del criterio de exclusión, a petición propia o debido a la falta de cumplimiento, incluida la imposibilidad de lograr una pérdida de peso del 8% antes de la operación.

Evaluación de seguridad

Supervisión:

• Examen físico (basal, per/postoperatorio semanas 0, 28 y 52) (Tabla 1)
• Exámenes bioquímicos: 1. Niveles de testosterona (línea de base) 2. PSA, EVF, ALAT (línea de base, semanas preoperatorias 6 y 18, semanas posoperatorias 0, 16, 28 y 52)
• Se repiten las mediciones clínicas anormales relevantes

Parámetros de seguridad:

• Mediciones de hematocrito: la terapia con testosterona aumenta el nivel de hematocrito y los niveles altos de hematocrito conducen a mayores riesgos de trombosis venosa (Danish Urological Society (DUS) 2013).
• Para tener en cuenta el informe del Danish Urology Cancer Group (DUCG) de 2013 sobre el cáncer de próstata y el informe de la Danish Urological Society sobre la sustitución de andrógenos (2013), el criterio de exclusión del PSA en el estudio se basa en el nivel anterior.