Testosteron bei bariatrischen Patienten

Einleitung Adipositas, schlechte körperliche Fitness und geringe Muskelkraft sind mit der Gesamtsterblichkeit verbunden. Der Verlust des Körpergewichts wird im Allgemeinen durch eine Diät mit oder ohne körperliche Intervention erreicht. Sowohl auf Diät- als auch auf Diät- und Bewegungsprogramme folgt jedoch häufig eine Gewichtszunahme, und es ist im Allgemeinen schwierig, eine langfristige Gewichtsabnahme zu erreichen.

Es gibt viele Herausforderungen, die mit der Beratung adipöser und sesshafter Personen verbunden sind, um ihre körperliche Aktivität (PA) zu steigern, und es kann eine Notwendigkeit für eine streng schematische Beratung geben, um positive Ergebnisse zu erzielen. Darüber hinaus hat sich die Förderung von PA bei Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterzogen haben, als schwierig erwiesen, obwohl PA in Bezug auf mehrere postoperative Ergebnisse von großer Bedeutung sein kann. Änderungen des Lebensstils nach einer bariatrischen Operation können langfristig für die Gesamtwirkung der BS wichtig sein. Daher ist es wichtig, ein geeignetes und gut geeignetes Setting zu finden, um die PA bei diesen Patienten zu verbessern. Bei der Strukturierung der PA-Beratung können die fünf A´s (Assess, Advise, Agree, Assist, Arrange) ein hilfreiches Instrument sein, und es wird als wichtig erachtet, die Patienten sowohl vor als auch nach der Operation in die PA-Beratung einzubeziehen.

Der Verlust des Körpergewichts reduziert Morbidität und Mortalität. Adipositaschirurgie ist die effektivste Methode zur Behandlung von schwerer Adipositas und Typ-2-Diabetes mellitus mit hohen Remissionsraten. Gewichtsverlust verringert jedoch auch die Skelettmuskelmasse, was die positiven Auswirkungen einer bariatrischen Operation ausgleichen könnte, da eine geringe Muskelmasse unter verschiedenen Umständen (z. B. Herzerkrankungen, Krebs, Brandverletzungen) mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden ist. Darüber hinaus wird trotz Gewichtsstabilität im zweiten Jahr nach der Operation nach bariatrischer Operation ein erheblicher Verlust an Knochenmasse beobachtet, was wichtige klinische Auswirkungen auf die langfristige Gesundheit des Skeletts mit erhöhtem Frakturrisiko haben könnte. Andererseits könnte der Verlust an Muskel- und Knochenmasse lediglich eine natürliche Anpassung an ein geringeres Gewicht nach einer Adipositasoperation sein. Studien, die versuchen festzustellen, ob der Verlust an Muskelmasse bei Patienten nach bariatrischer Operation im Vergleich zu BMI-angepassten Kontrollen unverhältnismäßig ist, sind widersprüchlich und zeigen eine geringere Muskelmasse bei beiden Geschlechtern nach der Operation im Vergleich zu ihren jeweiligen angepassten Kontrollen, die in einer Studie durch Magnetresonanztomographie bewertet wurden Eine andere Studie hat eine vergleichbare fettfreie Masse 24 Monate nach der Operation gezeigt, die anhand der bioelektrischen Impedanz bewertet wurde. Gegenwärtig gibt es keine wirksamen Ansätze, um den immensen Verlust an Muskel- und Knochenmasse nach einer bariatrischen Operation zu verhindern, obwohl mehrere Ansätze in Betracht gezogen werden können, z. Bewegung und Ernährungsintervention.

Niedrige Testosteronspiegel wurden mit Sarkopenie, Insulinresistenz, erhöhtem Körperfett, verminderter Lebensqualität und Verlust der Libido und der sexuellen Funktion in Verbindung gebracht. Die Testosterontherapie erhöht die fettfreie Körpermasse (d.h. Muskelmasse), verbessert die Knochendichte und verringert die Fettmasse. Da bis zu 78,8 % der Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen, an einem niedrigen Testosteronspiegel leiden, kann eine Testosterontherapie vor und nach einer bariatrischen Operation den erheblichen Verlust an Muskelmasse während der Gewichtsabnahme verhindern oder reduzieren. Bisher haben keine Studien die Wirkung einer Testosterontherapie in Kombination mit Bewegungs- und Ernährungsberatung auf die Körperzusammensetzung und Lebensqualität bei Männern untersucht, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen.

Testosterontherapie und kardiovaskuläres Risiko Studien zum kardiovaskulären Risiko während einer Testosterontherapie sind widersprüchlich. Eine Studie an alten Männern mit Bewegungseinschränkungen zeigte signifikant mehr kardiovaskuläre Ereignisse während der Testosterontherapie im Vergleich zu Placebo und die Studie wurde vorzeitig beendet. Niedrige HDL-Spiegel sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. In einer Metaanalyse und einer systematischen Übersichtsarbeit wurde über eine signifikante geringfügige Abnahme des HDL-Cholesterinspiegels bei mit Testosteron behandelten Männern berichtet. Eine große Beobachtungsstudie zu gepoolten Daten bei adipösen Männern mit Hypogonadismus-Diabetes während einer sechsjährigen Testosterontherapie berichtete jedoch über eine günstige Veränderung des Lipidprofils zusammen mit einem verringerten Pulsdruck und einer verringerten arteriellen Steifigkeit, die unabhängige Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind. Ein weiterer Ansatz zur Klärung der Wirkung einer Testosterontherapie auf das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist die Auswertung von Biomarkern für Herz-Kreislauf-Erkrankungen während der Therapie, also lösliches Klotho, ein Protein, das möglicherweise als Hormon fungiert. Höhere Gehalte an löslichem Klotho sind unabhängig voneinander mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Bisher wurden keine Berichte über Klotho bei adipösen Patienten veröffentlicht, die sich während einer Testosterontherapie einer bariatrischen Operation unterziehen.

Nur wenige Studien haben sich mit dem Einfluss der Testosterontherapie auf das hämostatische System befasst. Messungen der Thrombinbildung (TG) sind Risikomarker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und adressieren die Kombination mehrerer Faktoren, die die Blutgerinnung beeinflussen. Eine Interventionsstudie zeigte, dass i.m. Eine einjährige Testosteronbehandlung bei älteren Männern mit niedrigem Testosteronspiegel hatte keinen Einfluss auf die nach einem Jahr gemessene Thrombinbildung. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten, die nach Beginn einer Testosterontherapie venöse thrombotische Ereignisse erlitten, hatte häufig ererbte kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Faktor-V-Leiden, und thrombotische Ereignisse wurden hauptsächlich innerhalb der ersten Monate der Testosteronbehandlung beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Testosterontherapie kardiovaskuläre Ereignisse bei Thromboseanfälligkeit auslöst Einzelpersonen. Daher sind Studien sowohl über die kurzfristigen als auch über die langfristigen Auswirkungen einer Testosteronbehandlung auf das hämostatische System gerechtfertigt.

Pseudo-Cushing-Syndrom Zentrale Adipositas führt zu einer Anhäufung von Stoffwechselanomalien, die zum vorzeitigen Tod beitragen, dem sogenannten Pseudo-Cushing-Syndrom. Glucocorticoide regulieren die Differenzierung, Funktion und Verteilung des Fettgewebes und verursachen im Überschuss zentrale Fettleibigkeit. Unseres Wissens gibt es in keiner Studie Ergebnisse zu Cortisol- und Testosteronspiegeln vor und nach einer bariatrischen Operation.

3. Studienplan und Design Allgemeines Ziel Untersuchung der Wirkung und klinischen Relevanz einer Testosterontherapie in Kombination mit Bewegungs- und Ernährungsberatung bei hypogonadalen Männern, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen.

Ziele Bewertung der Wirkung einer Testosterontherapie in Kombination mit Bewegungs- und Ernährungsberatung auf Muskelkraft, Körperzusammensetzung, Hormone, Komponenten des metabolischen Syndroms, Entzündungen, Sexualfunktion und Lebensqualität nach Gewichtsverlust bei adipösen, hypogonadalen Männern, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen.

Perspektive Die Studie wird untersuchen, ob eine Testosterontherapie die Muskelfunktion stabilisieren, den erheblichen Rückgang der Muskelmasse (magere Körpermasse) verhindern und Komponenten des metabolischen Syndroms, der Entzündung und der Lebensqualität bei Patienten nach Adipositaschirurgie verbessern kann.

Studiendesign Eine zweizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Testosterontherapie in Kombination mit Lebensstilinterventionen bei Männern, die für eine bariatrische Operation mit niedrigen Testosteronspiegeln geeignet sind. Ein routinemäßiges bariatrisches Verfahren wird zwischen 3 und 6 Monaten nach der Aufnahme durchgeführt. Das Ende der Studie ist 52 Wochen postoperativ.

Methode Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Interventionsstudie bei Männern, die für eine bariatrische Operation in Frage kommen und niedrige Testosteronspiegel aufweisen (Gesamttestosteron < 12,0 nmol/l). Ein routinemäßiges bariatrisches Verfahren wird zwischen 3 und 6 Monaten nach der Aufnahme durchgeführt.

4. Rekrutierung der Studienpopulation Die Patienten werden unter den bariatrischen Patienten des Krankenhauses von Südwestjütland und des Universitätskrankenhauses Odense rekrutiert. Im Rahmen einer Überprüfung der bestehenden klinischen Praxis in der Region Süddänemark werden Patienten, die Anspruch auf Adipositaschirurgie haben, derzeit einem Audit mit Einrichtung einer Qualitäts- und Forschungsdatenbank unterzogen. Im Rahmen des Audits wurde bei den Patienten der Testosteronspiegel im Blut gemessen. Die Prüfer der Studie können diese Ergebnisse aus dem Journal beziehen, wenn während des Audits eine unterschriebene Einverständniserklärung vorliegt, in der die Patienten auch zugestimmt haben, für zukünftige Projekte kontaktiert zu werden. Die Aufnahme erfolgt zu Beginn der obligatorischen 8% Gewichtsabnahmeperiode, die 3-6 Monate dauert.

Randomisierung Nach der Baseline-Bewertung werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder Testosteron oder Placebo zugeteilt. Die Randomisierungssequenz wird mit OPEN Randomise erstellt, wobei Patienten mit einer 1:1-Zuordnung unter Verwendung von zufälligen Blockgrößen von 2, 4 und 6 stratifiziert werden. Die Zuordnungsreihenfolge wird dem sich einschreibenden Forscher verborgen und OPEN Randomise sendet jedes Mal, wenn eine Randomisierung durchgeführt wird, eine E-Mail an eine E-Mail-Adresse.

5. Behandlung von Patienten Behandlungsschema

• Inj. Testosteron Undecanoat (Nebido®), 1000 mg im oder Placebo präoperativ (Basislinie, Wochen 6, 18 und 30, abhängig von der Zeit bis zur Operation) und postoperativ (Wochen 4, 16, 28, 40) (Tabelle 1).
• Verabreichung: tiefe und langsame (über zwei Minuten) intragluteale Injektion
• Aufgrund des Anaphylaxierisikos werden die Patienten nach den ersten beiden Injektionen mindestens 30 Minuten lang auf der Teststelle beobachtet

Nicht-pharmakologische Intervention

• Routinemäßiger bariatrischer Eingriff (Roux-en-Y-Magenbypass oder Schlauchmagen). Die Operation wird zwischen 3 und 6 Monaten nach der Aufnahme durchgeführt.
• Lifestyle-Interventionsprogramm: Routineanweisungen zu Ernährung und diätetischen Vorsichtsmaßnahmen nach der Operation und individuelle Bewegungsberatung dreimal nach der Operation.

Gegenanzeigen Testosteronundecanoat (ATC-Code G03BA03)

• zuvor mit Prostata-, Mamma- oder Leberkrebs diagnostiziert. Jeder andere Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Herzinsuffizienz, insbesondere bekannte ischämische Herzkrankheit und Bluthochdruck
• Leber- oder Niereninsuffizienz
• Gerinnungsstörungen / gerinnungshemmende Behandlung
• bekannte Epilepsie und Migräne
• vorbestehende Schlafapnoe

Die Studienmedizin wird in den Abteilungen für Endokrinologie der SVS verwaltet. Die Studienmedizin wird gemäß Anlage 13 behandelt.

Die Patienten werden mit Testosteronundecanoat 1000 mg/4 ml intramuskulär (i.m.) oder Placebo behandelt.

Studienmedikament und Placebo wurden von Bayer Health Care hergestellt. Verpackung, Verblindung, Etikettierung und Randomisierung des Studienmedikaments werden von der Apotheke des Universitätsklinikums Odense gemäß Anhang 13 durchgeführt: Name des Sponsors, Verabreichungsweg, Chargennummer, Referenzcode der Studie, Gebrauchsanweisung für das Studienmedikament, Aufbewahrung des Verfalls des Studienmedikaments Datum (eine Kopie des Etiketts wird in die Studienstammdatei aufgenommen).

Das Medikament (Wirkstoff und Placebo) wird von Bayer ohne Etikett an die Apotheke geliefert. Die Ampullen werden mit Ausnahme der Randomisierungsnummer mit identischen Etiketten versehen.

Das Studienarzneimittel darf nur in klinischen Studien verwendet werden. Der Sponsor ist für die Vernichtung überschüssiger Medikamente verantwortlich.

Abbruch der Studienbehandlung

Behandlungsstopp:

• Bestätigter Anstieg des Serum-PSA > 3 ug/l und klinische Symptome und Anstieg um mindestens 20 % seit Studienbeginn, gefolgt von einer Überweisung zur urologischen Untersuchung
• Verdacht auf Prostatakrebs
• Hämatokrit (EVF) > 0,52 und Anstieg um mindestens 20 % seit Studienbeginn
• Serum-ALAT > 3-fache obere Normalgrenze und Anstieg um mindestens 20 % seit Studienbeginn
• Patienten können die Studie vor Studienende verlassen, aufgrund von Sicherheitsbedenken (erhöhte Sicherheitsparameter), Erfüllung des Ausschlusskriteriums, auf eigenen Wunsch oder wegen fehlender Compliance einschließlich Nichterreichen von 8 % Gewichtsverlust vor der Operation.

Sicherheitsbewertung

Überwachung:

• Körperliche Untersuchung (Baseline, pro/postoperativ, Woche 0, 28 und 52) (Tabelle 1)
• Biochemische Untersuchungen: 1. Testosteronspiegel (Baseline) 2. PSA, EVF, ALAT (Baseline, präoperative Wochen 6 und 18, postoperative Wochen 0, 16, 28 und 52)
• Klinisch relevante abnormale Messungen werden wiederholt

Sicherheitsparameter:

• Messungen des Hämatokrits: Eine Testosterontherapie erhöht den Hämatokritspiegel und hohe Hämatokritspiegel führen zu einem höheren Risiko für Venenthrombosen (Danish Urological Society (DUS) 2013).
• Um den Bericht der Danish Urology Cancer Group (DUCG) von 2013 über Prostatakrebs und den Bericht der Danish Urological Society über Androgensubstitution (2013) zu berücksichtigen, basiert das Ausschlusskriterium für PSA in der Studie auf dem oben genannten Wert.