Testosteron hos bariatriska patienter

Inledning Fetma, dålig fysisk kondition och låg muskelstyrka är förknippade med dödlighet av alla orsaker. Förlust av kroppsvikt uppnås vanligtvis genom diet med eller utan träningsintervention. Men både kost- och kost+träningsprogram följs ofta av viktuppgång och det är generellt svårt att uppnå långsiktig viktnedgång.

Det finns många utmaningar förknippade med rådgivning av överviktiga och stillasittande individer för att öka deras fysiska aktivitet (PA), och det kan finnas behov av en stram schematisk rådgivning för att uppnå positiva resultat. Att främja PA bland patienter som genomgått överviktskirurgi har dessutom visat sig vara utmanande även om PA kan vara av stor betydelse för flera postoperativa utfall. Livsstilsförändringar efter överviktskirurgi kan vara viktiga för den övergripande effekten av BS på lång sikt. Därför är det viktigt att hitta en lämplig och väl lämpad miljö för att förbättra PA bland dessa patienter. När man strukturerar PA-rådgivning kan de fem A:en (Bedöm, Råd, Agree, Assist, Arrange) vara ett användbart verktyg och det anses viktigt att engagera patienterna i PA-rådgivning både före och efter operationen.

Förlust av kroppsvikt minskar sjuklighet och dödlighet. Bariatrisk kirurgi är den mest effektiva metoden för att behandla svår fetma och typ 2-diabetes mellitus som uppnår höga remissionsfrekvenser. Men viktminskning minskar också skelettmuskelmassan, vilket kan motverka de positiva effekterna av en bariatrisk operation eftersom låg mager kroppsmassa är kopplad till ökad dödlighet under olika omständigheter (t.ex. hjärtsjukdomar, cancer, brännskador). Vidare ses en betydande förlust av benmassa efter överviktskirurgi trots viktstabilitet under andra året efter operationen, vilket kan ha viktiga kliniska implikationer för långsiktig skeletthälsa med ökad frakturrisk. Å andra sidan kan förlusten av muskel- och benmassa bara vara en naturlig anpassning till en lägre vikt efter bariatrisk operation. Studier som försöker fastställa huruvida förlusten av muskelmassa är oproportionerligt stor hos patienter efter bariatrisk kirurgi jämfört med BMI-matchade kontroller är motstridiga, och visar lägre muskelmassa hos båda könen efter operation jämfört med deras respektive matchade kontroller bedömda med magnetisk resonanstomografi i en studie. en annan studie har visat jämförbar fettfri massa 24 månader efter operationen bedömd med bioelektrisk impedans. För närvarande finns det inga effektiva tillvägagångssätt för att förhindra den enorma förlusten av muskel- och benmassa efter bariatrisk kirurgi även om flera tillvägagångssätt kan övervägas, t.ex. träning och kostinsatser.

Låga testosteronnivåer har associerats med sarkopeni, insulinresistens, ökat kroppsfett, minskad livskvalitet och förlust av libido och sexuell funktion. Testosteronbehandling ökar mager kroppsmassa (dvs. muskelmassa), förbättrar bentätheten och minskar fettmassan. Eftersom upp till 78,8 % av patienterna som genomgår överviktskirurgi lider av låga testosteronnivåer, kan testosteronbehandling före och efter överviktskirurgi förhindra eller minska den avsevärda förlusten av muskelmassa under viktminskningsperioden. Hittills har inga studier utvärderat effekten av testosteronterapi kombinerat med tränings- och kostrådgivning på kroppssammansättning och livskvalitet hos män som genomgår bariatrisk operation.

Testosteronbehandling och kardiovaskulär risk Studier av kardiovaskulär risk under testosteronbehandling är motstridiga. En studie på gamla män med begränsningar i rörlighet visade signifikant fler kardiovaskulära händelser under testosteronbehandling jämfört med placebo och studien avslutades i förtid. Låga HDL-nivåer är kopplade till en ökad sjuklighet och dödlighet av hjärt-kärlsjukdomar. En signifikant liten minskning av HDL-kolesterolnivåer hos män som behandlats med testosteron rapporterades i en metaanalys och en systematisk översikt. En stor observationsstudie på sammanslagna data hos feta, hypogonadala diabetiker under sex års testosteronbehandling rapporterade dock en gynnsam förändring i lipidprofilen tillsammans med minskat pulstryck och minskad artärstelhet, som är oberoende riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. Ett annat tillvägagångssätt för att klargöra effekten av testosteronterapi på risken för hjärt-kärlsjukdom är utvärderingen av biomarkörer för hjärt-kärlsjukdom under terapin, dvs lösligt Klotho, ett protein, som kan fungera som ett hormon. Högre nivåer av lösligt Klotho är oberoende förknippat med en lägre sannolikhet för att ha hjärt-kärlsjukdom. Hittills har inga rapporter om Klotho publicerats hos överviktiga patienter som genomgår bariatrisk operation under testosteronbehandling.

Få studier har behandlat testosteronbehandlingens inverkan på det hemostatiska systemet. Trombingenereringsmått (TG) är riskmarkörer för hjärt-kärlsjukdom och adresserar sammansättningen av flera faktorer som påverkar blodkoagulationen. En interventionsstudie visade att i.m. testosteronbehandling under ett år hos äldre män med låga testosteronnivåer hade ingen inverkan på trombingenereringen mätt efter ett år. Ett betydande antal patienter som drabbades av venösa trombotiska händelser efter påbörjad testosteronbehandling hade ofta ärftliga kardiovaskulära riskfaktorer såsom Faktor V Leiden, och trombotiska händelser observerades primärt under de första månaderna av testosteronbehandling, vilket tyder på att testosteronbehandling utlöser kardiovaskulära händelser vid trombosbenägen individer. Därför är studier på både kortsiktig och långsiktig effekt av testosteronbehandling på det hemostatiska systemet motiverade.

Pseudo-Cushings syndrom Central fetma resulterar i ett kluster av metabola avvikelser som bidrar till för tidig död, så kallat Pseudo-Cushings syndrom. Glukokortikoider reglerar fettvävnadsdifferentiering, funktion och distribution, och i överskott orsakar central fetma. Såvitt vi vet har inga studier rapporterat resultat på nivåer av kortisol och testosteron före och efter bariatrisk operation.

3. Försöksplan och design Allmänt syfte Att undersöka effekten och klinisk relevans av testosteronterapi kombinerat med tränings- och kostrådgivning hos hypogonadala män som genomgår bariatrisk operation.

Mål Att utvärdera effekten av testosteronterapi kombinerat med tränings- och kostrådgivning på muskelstyrka, kroppssammansättning, hormoner, komponenter i det metabola syndromet, inflammation, sexuell funktion och livskvalitet efter viktminskning hos feta, hypogonadala män som genomgår fetmakirurgi.

Perspektiv Studien kommer att undersöka om testosteronterapi kan stabilisera muskelfunktionen, förhindra den avsevärda minskningen av muskelmassa (lean body mass) och förbättra komponenterna i det metabola syndromet, inflammation och livskvalitet hos patienter efter överviktskirurgi.

Studiedesign En tvåcenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på testosteronterapi kombinerat med livsstilsintervention, hos män som är berättigade till bariatrisk kirurgi med låga testosteronnivåer. Rutinmässig bariatrisk procedur kommer att utföras mellan 3 och 6 månader efter inkluderingen. Slutet av studien är 52 veckor postoperativt.

Metod En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad interventionsstudie på män som är berättigade till bariatrisk kirurgi och låga testosteronnivåer (totalt testosteron < 12,0 nmol/l). Rutinmässig bariatrisk procedur kommer att utföras mellan 3 och 6 månader efter inkluderingen.

4. Rekrytering av studiepopulation Patienter kommer att rekryteras bland bariatriska patienter på Sydvästjyllands sjukhus och vid Odense Universitetssjukhus. Som en del av en granskning av befintlig klinisk praxis i Region Syddanmark är patienter som är berättigade till bariatrisk kirurgi för närvarande föremål för en revision med upprättande av en kvalitets- och forskningsdatabas. Som en del av granskningen har patienterna fått sina testosteronnivåer i blodet mätta. Studiens utredare kan få dessa resultat från journalen, om det finns ett undertecknat samtycke under revisionen, där patienterna också har samtyckt till att bli kontaktade för framtida projekt. Inkludering kommer att ske i början av den obligatoriska 8 % viktminskningsperioden som varar 3-6 månader.

Randomisering Efter baslinjebedömningen kommer patienterna att slumpmässigt tilldelas antingen testosteron eller placebo. Randomiseringssekvensen kommer att skapas med OPEN Randomise, som stratifierar patienter med en 1:1-allokering med slumpmässiga blockstorlekar på 2, 4 och 6. Tilldelningssekvensen kommer att döljas för den forskare som anmäler sig och OPEN Randomise skickar ett e-postmeddelande till en e-postadress varje gång en randomisering görs.

5. Behandling av patienter Behandlingsregim

• Inj. Testosteron undecanoat (Nebido®), 1000 mg im eller placebo preoperativt (baslinje, vecka 6, 18 och 30 beroende på tid till operation) och postoperativt (vecka 4, 16, 28, 40) (tabell 1).
• Administrering: djup och långsam (över två minuter) intraluteal injektion
• På grund av risken för anafylaxi observeras patienterna minst 30 minuter på teststället efter de två första injektionerna

Icke-farmakologisk intervention

• Rutinmässig bariatrisk procedur (Roux en Y gastric bypass eller sleeve gastrectomy). Operation kommer att utföras mellan 3 och 6 månader efter inkluderingen.
• Livsstilsinterventionsprogram: Rutininstruktioner om kost och dietförsiktighet efter operation och individuell träningsrådgivning tre gånger efter operation.

Kontraindikationer Testosteronundekanoat (ATC-kod G03BA03)

• tidigare diagnostiserats med prostatacancer, mammae eller levercancer. All annan cancer under de senaste 5 åren.
• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne Varning vid
• hjärtinsufficiens, särskilt känd ischemisk hjärtsjukdom och hypertoni
• lever- eller njurinsufficiens
• koagulationsstörningar / antikoagulantbehandling
• känd epilepsi och migrän
• redan existerande sömnapné

Studiemedicin ges vid institutionerna för endokrinologi vid SVS. Studiemedicin hanteras enligt bilaga 13.

Patienterna behandlas med testosteronundekanoat 1000 mg/4 ml, intramuskulärt (i.m.) eller placebo.

Studiemedicin och placebo har tagits fram av Bayer Health Care. Packning, blindning, märkning och randomisering av studiemedicin görs av apoteket vid Odense Universitetssjukhus enligt bilaga 13: Namn på sponsor, administreringsväg, batchnummer, prövningsreferenskod, användarmanual för studiemedicin, förvaring av studiemedicins utgångsdatum datum (en kopia av etiketten placeras i provets masterfil).

Läkemedlet (aktivt och placebo) levereras till apoteket från Bayer utan etiketter. Identiska etiketter kommer att sättas på ampullerna, med undantag för randomiseringsnumret.

Studiemedicin kan endast användas i kliniska prövningar. Sponsor ansvarar för destruktion av överskottsmedicin.

Avbrytande av studiebehandling

Behandlingarna slutar:

• Bekräftad ökning av serum PSA > 3 ug/l och kliniska symtom och minst 20 % ökning sedan baseline följs av remiss till urologisk utvärdering
• Misstanke om prostatacancer
• Hematokrit (EVF) > 0,52 och minst 20 % ökning sedan baslinjen
• Serum ALAT >3 gånger övre normalgräns och minst 20 % ökning sedan baslinjen
• Patienter kan lämna studien före studiens slut, på grund av säkerhetsproblem (ökade säkerhetsparametrar), uppfyllande av uteslutningskriterium, på egen begäran eller på grund av bristande efterlevnad inklusive misslyckande med att uppnå 8 % viktminskning före operation.

Säkerhetsutvärdering

Övervakning:

• Fysisk undersökning (baslinje, per/postoperativ vecka 0, 28 och 52) (tabell 1)
• Biokemiska undersökningar: 1. testosteronnivåer (baslinje) 2. PSA, EVF, ALAT (baslinje, preoperativ vecka 6 och 18, postoperativ vecka 0, 16, 28 och 52)
• Kliniskt relevanta onormala mätningar upprepas

Säkerhetsparametrar:

• Mätningar av hematokrit: testosteronbehandling ökar hematokritnivån och höga nivåer av hematokrit leder till högre risker för venös trombos (Dansk Urologisk Förening (DUS) 2013).
• För att ta hänsyn till den danska urologiska cancergruppens (DUCG) rapport 2013 om prostatacancer, och den danska urologiska föreningens rapport om androgensubstitution (2013) baseras uteslutningskriteriet för PSA i studien på ovanstående nivå.