Testosteron bij bariatrische patiënten

Inleiding Obesitas, een slechte lichamelijke conditie en een lage spierkracht worden in verband gebracht met sterfte door alle oorzaken. Gewichtsverlies wordt gewoonlijk bereikt door een dieet met of zonder inspanningsinterventie. Zowel dieetprogramma's als programma's met dieet en lichaamsbeweging worden echter vaak gevolgd door gewichtstoename en het is over het algemeen moeilijk om op lange termijn gewichtsverlies te bereiken.

Er zijn veel uitdagingen verbonden aan de begeleiding van zwaarlijvige en sedentaire personen om hun fysieke activiteit (PA) te verhogen, en er kan behoefte zijn aan een strakke schematische begeleiding om positieve resultaten te bereiken. Bovendien is gebleken dat het promoten van PA bij patiënten die bariatrische chirurgie hebben ondergaan, ook een uitdaging is, hoewel PA van groot belang kan zijn met betrekking tot verschillende postoperatieve uitkomsten. Veranderingen in levensstijl na bariatrische chirurgie kunnen belangrijk zijn voor het algehele effect van de BS op de lange termijn. Daarom is het van vitaal belang om een ​​geschikte en geschikte setting te vinden om PA bij deze patiënten te verbeteren. Bij het structureren van PA-counseling kunnen de vijf A's (Assess, Advise, Agree, Assist, Arrange) een nuttig hulpmiddel zijn en het wordt belangrijk geacht om de patiënten zowel voor als na de operatie te betrekken bij PA-counseling.

Verlies van lichaamsgewicht vermindert morbiditeit en mortaliteit. Bariatrische chirurgie is de meest effectieve methode om ernstige obesitas en diabetes mellitus type 2 te behandelen en hoge remissiepercentages te bereiken. Gewichtsverlies vermindert echter ook de skeletspiermassa, wat de positieve effecten van een bariatrische operatie zou kunnen compenseren, aangezien een lage vetvrije massa in verband wordt gebracht met een verhoogde mortaliteit onder verschillende omstandigheden (d.w.z. hartaandoeningen, kanker, brandwonden). Bovendien wordt een aanzienlijk verlies van botmassa gezien na bariatrische chirurgie ondanks gewichtsstabiliteit in het tweede jaar postoperatief, wat belangrijke klinische implicaties kan hebben voor de gezondheid van het skelet op de lange termijn met een verhoogd risico op fracturen. Aan de andere kant zou het verlies van spier- en botmassa slechts een natuurlijke aanpassing kunnen zijn aan een lager gewicht na bariatrische chirurgie. Studies die proberen vast te stellen of het verlies van spiermassa onevenredig groot is bij patiënten na bariatrische chirurgie in vergelijking met BMI-gematchte controles zijn tegenstrijdig, en tonen een lagere spiermassa aan bij beide geslachten na de operatie in vergelijking met hun respectieve gematchte controles beoordeeld door middel van magnetische resonantie beeldvorming in één onderzoek, terwijl een ander onderzoek heeft 24 maanden na de operatie een vergelijkbare vetvrije massa aangetoond, beoordeeld aan de hand van bio-elektrische impedantie. Momenteel zijn er geen effectieve benaderingen om het immense verlies van spier- en botmassa na bariatrische chirurgie te voorkomen, hoewel er verschillende benaderingen kunnen worden overwogen, b.v. lichaamsbeweging en voedingsinterventie.

Lage testosteronniveaus zijn in verband gebracht met sarcopenie, insulineresistentie, verhoogd lichaamsvet, verminderde kwaliteit van leven en verlies van libido en seksuele functie. Testosterontherapie verhoogt de vetvrije massa (d.w.z. spiermassa), verbetert de botdichtheid en vermindert de vetmassa. Aangezien tot 78,8% van de patiënten die een bariatrische operatie ondergaan last heeft van lage testosteronspiegels, kan testosterontherapie voorafgaand aan en na een bariatrische operatie het aanzienlijke verlies van spiermassa tijdens de periode van gewichtsverlies voorkomen of verminderen. Tot nu toe hebben geen studies het effect geëvalueerd van testosterontherapie in combinatie met lichaamsbeweging en dieetadvies op de lichaamssamenstelling en kwaliteit van leven bij mannen die een bariatrische operatie ondergaan.

Testosterontherapie en cardiovasculair risico Studies over cardiovasculair risico tijdens testosterontherapie zijn tegenstrijdig. Een studie bij oude mannen met mobiliteitsbeperkingen toonde significant meer cardiovasculaire voorvallen tijdens testosterontherapie in vergelijking met placebo en de studie werd voortijdig beëindigd. Lage HDL-waarden zijn gekoppeld aan een verhoogde morbiditeit en mortaliteit van hart- en vaatziekten. Een significante kleine daling van het HDL-cholesterolgehalte bij mannen die met testosteron werden behandeld, werd gemeld in een meta-analyse en een systematische review. Een grote observationele studie met gepoolde gegevens bij mannen met obesitas, hypogonadale diabetes gedurende zes jaar testosterontherapie rapporteerde echter een gunstige verandering in het lipidenprofiel samen met verminderde polsdruk en verminderde arteriële stijfheid, die onafhankelijke risicofactoren zijn voor hart- en vaatziekten. Een andere benadering om het effect van testosterontherapie op het risico op hart- en vaatziekten te verduidelijken, is de evaluatie van biomarkers voor hart- en vaatziekten tijdens de therapie, d.w.z. oplosbare Klotho, een eiwit dat als een hormoon kan functioneren. Hogere niveaus van oplosbaar Klotho zijn onafhankelijk geassocieerd met een lagere kans op hart- en vaatziekten. Tot op heden zijn er geen rapporten over Klotho gepubliceerd bij obese patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan tijdens testosterontherapie.

Weinig studies hebben de invloed van testosterontherapie op het hemostatische systeem onderzocht. Trombinegeneratie (TG) maatregelen zijn risicomarkers van hart- en vaatziekten en richten zich op de samenstelling van meerdere factoren die de bloedstolling beïnvloeden. Uit een interventiestudie bleek dat i.m. behandeling met testosteron gedurende één jaar bij oudere mannen met lage testosteronspiegels had geen invloed op de vorming van trombine gemeten na één jaar. Een aanzienlijk aantal patiënten die na het starten van de testosterontherapie veneuze trombotische voorvallen doormaakten, hadden vaak erfelijke cardiovasculaire risicofactoren zoals Factor V Leiden, en trombotische voorvallen werden voornamelijk waargenomen binnen de eerste maanden van de testosteronbehandeling, wat suggereert dat testosterontherapie cardiovasculaire voorvallen veroorzaakt bij trombosegevoelige patiënten. individuen. Onderzoek naar zowel de korte als de lange termijn impact van testosteronbehandeling op het hemostatische systeem is dus gerechtvaardigd.

Pseudo-Cushing-syndroom Centrale obesitas resulteert in een cluster van metabole afwijkingen die bijdragen aan vroegtijdig overlijden, het zogenaamde Pseudo-Cushing-syndroom. Glucocorticoïden reguleren de differentiatie, functie en distributie van vetweefsel en veroorzaken in overmaat centrale obesitas. Voor zover wij weten, hebben geen studies resultaten gerapporteerd over de niveaus van cortisol en testosteron voor en na bariatrische chirurgie.

3. Plan en opzet van de proef Algemeen doel Het onderzoeken van het effect en de klinische relevantie van testosterontherapie in combinatie met lichaamsbeweging en dieetadvisering bij hypogonadale mannen die bariatrische chirurgie ondergaan.

Doelstellingen Het effect evalueren van testosterontherapie in combinatie met lichaamsbeweging en dieetadvisering op spierkracht, lichaamssamenstelling, hormonen, componenten van het metabool syndroom, ontsteking, seksuele functie en kwaliteit van leven na gewichtsverlies bij zwaarlijvige, hypogonadale mannen die bariatrische chirurgie ondergaan.

Perspectief In de studie wordt onderzocht of testosterontherapie de spierfunctie kan stabiliseren, de substantiële afname van spiermassa (lean body mass) kan voorkomen en onderdelen van het metabool syndroom, ontsteking en kwaliteit van leven kan verbeteren bij patiënten na bariatrische chirurgie.

Onderzoeksopzet Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in twee centra naar testosterontherapie in combinatie met leefstijlinterventie bij mannen met lage testosteronspiegels die in aanmerking komen voor bariatrische chirurgie. Routine bariatrische procedure zal worden uitgevoerd tussen 3 en 6 maanden na opname. Het einde van de studie is 52 weken na de operatie.

Methode Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde interventiestudie bij mannen die in aanmerking komen voor bariatrische chirurgie en lage testosteronspiegels (totaal testosteron < 12,0 nmol/l). Routine bariatrische procedure zal worden uitgevoerd tussen 3 en 6 maanden na opname.

4. Onderzoekspopulatie Werving Patiënten zullen worden geworven onder obese patiënten in het ziekenhuis van Zuidwest-Jutland en in het academisch ziekenhuis van Odense. Als onderdeel van een evaluatie van de bestaande klinische praktijk in de regio Zuid-Denemarken, worden patiënten die recht hebben op bariatrische chirurgie momenteel onderworpen aan een audit met het opzetten van een kwaliteits- en onderzoeksdatabase. Als onderdeel van de audit hebben patiënten hun testosterongehalte in het bloed laten meten. De onderzoekers van de studie kunnen deze resultaten uit het tijdschrift halen, als er tijdens de audit een ondertekende toestemmingsverklaring is, waarin de patiënten ook hebben afgesproken om gecontacteerd te worden voor toekomstige projecten. Opname vindt plaats aan het begin van de verplichte periode van 8% gewichtsverlies die 3-6 maanden duurt.

Randomisatie Na de nulmeting worden de patiënten willekeurig toegewezen aan testosteron of placebo. De randomisatievolgorde wordt gemaakt met behulp van OPEN Randomise, waarbij patiënten worden gestratificeerd met een 1:1 toewijzing met behulp van willekeurige blokgroottes van 2, 4 en 6. De toewijzingsvolgorde wordt verborgen voor de onderzoeker die zich inschrijft en OPEN Randomise stuurt een e-mail naar een e-mailadres telkens wanneer een randomisatie wordt uitgevoerd.

5. Behandeling van patiënten Behandelingsregime

• Inj. Testosteronundecanoat (Nebido®), 1000 mg im of placebo preoperatief (basislijn, week 6, 18 en 30 afhankelijk van tijd tot operatie) en postoperatief (week 4, 16, 28, 40) (Tabel 1).
• Toediening: diepe en langzame (meer dan twee minuten) intragluteale injectie
• Vanwege het risico op anafylaxie worden patiënten na de eerste twee injecties minstens 30 minuten op de testplaats geobserveerd

Niet-medicamenteuze interventie

• Routinematige bariatrische procedure (Roux en Y gastric bypass of sleeve gastrectomie). Chirurgie zal worden uitgevoerd tussen 3 en 6 maanden na opname.
• Leefstijlinterventieprogramma: Routine-instructies over dieet en voorzorgsmaatregelen bij het dieet na de operatie en driemaal na de operatie individuele begeleiding bij lichaamsbeweging.

Contra-indicaties Testosteronundecanoaat (ATC-code G03BA03)

• eerder gediagnosticeerd met prostaat-, mammae- of leverkanker. Elke andere vorm van kanker in de afgelopen 5 jaar.
• overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Pas op bij
• hartinsufficiëntie, vooral bekende ischemische hartziekte en hypertensie
• lever- of nierinsufficiëntie
• stollingsstoornissen / antistollingsbehandeling
• bekende epilepsie en migraine
• reeds bestaande slaapapneu

Studiegeneeskunde wordt toegediend op de afdelingen endocrinologie van SVS. Studiegeneeskunde wordt behandeld volgens bijlage 13.

Patiënten worden behandeld met testosteronundecanoaat 1000 mg/4 ml, intramusculair (i.m.) of placebo.

Studiegeneesmiddel en placebo zijn geproduceerd door Bayer Health Care. Het verpakken, blinderen, labelen en randomiseren van het onderzoeksgeneesmiddel wordt gedaan door de apotheek van het Universitair Ziekenhuis van Odense volgens bijlage 13: Naam van de sponsor, toedieningsweg, partijnummer, proefreferentiecode, gebruikershandleiding voor het onderzoeksgeneesmiddel, opslag van de vervaldatum van het onderzoeksgeneesmiddel datum (een kopie van het label wordt in het stambestand van de proef geplaatst).

Het geneesmiddel (actief en placebo) wordt door Bayer zonder etiketten aan de apotheek geleverd. Op de ampullen worden identieke labels aangebracht, met uitzondering van het randomisatienummer.

Studiegeneesmiddel kan alleen in klinische onderzoeken worden gebruikt. Sponsor is verantwoordelijk voor de vernietiging van overtollige medicijnen.

Stopzetting van de studiebehandeling

Behandelingen stoppen:

• Bevestigde toename in serum PSA > 3 ug/l en klinische symptomen en ten minste 20% toename sinds baseline wordt gevolgd door verwijzing naar urologische evaluatie
• Verdenking op prostaatkanker
• Hematocriet (EVF) > 0,52 en ten minste 20% toename sinds baseline
• Serum ALAT >3 keer de bovengrens van normaal en ten minste 20% toename sinds baseline
• Patiënten kunnen het onderzoek voor het einde van het onderzoek verlaten vanwege veiligheidskwesties (verhoogde veiligheidsparameters), voldoen aan het uitsluitingscriterium, op eigen verzoek of vanwege gebrek aan naleving, waaronder het niet bereiken van 8% gewichtsverlies voorafgaand aan de operatie.

Veiligheidsevaluatie

Toezicht houden:

• Lichamelijk onderzoek (baseline, per/postoperatieve week 0, 28 en 52) (Tabel 1)
• Biochemische onderzoeken: 1. testosteronniveaus (baseline) 2. PSA, EVF, ALAT (baseline, preoperatieve weken 6 en 18, postoperatieve weken 0, 16, 28 en 52)
• Klinisch relevante abnormale metingen worden herhaald

Veiligheidsparameters:

• Metingen van hematocriet: testosterontherapie verhoogt het hematocrietniveau en hoge hematocrietniveaus leiden tot hogere risico's op veneuze trombose (Danish Urological Society (DUS) 2013).
• Om rekening te houden met het rapport van de Danish Urology Cancer Group (DUCG) uit 2013 over prostaatkanker en het rapport van de Danish Urological Society over androgeensubstitutie (2013) is het uitsluitingscriterium voor PSA in het onderzoek gebaseerd op het bovengenoemde niveau.