Testosteron u pacjentów bariatrycznych

Wstęp Otyłość, słaba sprawność fizyczna i mała siła mięśniowa są związane ze śmiertelnością ogólną. Utrata masy ciała jest zwykle osiągana dzięki diecie z interwencją ruchową lub bez niej. Jednak po programach diety i diety + ćwiczeń często następuje powrót do wagi i ogólnie trudno jest osiągnąć długoterminową utratę wagi.

Istnieje wiele wyzwań związanych z poradnictwem osób otyłych i prowadzących siedzący tryb życia w celu zwiększenia ich aktywności fizycznej (PA), i może zaistnieć potrzeba ścisłego schematu poradnictwa, aby osiągnąć pozytywne rezultaty. Ponadto promowanie PA wśród pacjentów, którzy przeszli operację bariatryczną, również okazało się wyzwaniem, mimo że PA może mieć ogromne znaczenie w odniesieniu do kilku wyników pooperacyjnych. Zmiany stylu życia po operacji bariatrycznej mogą być ważne dla ogólnego efektu BS w dłuższej perspektywie. Dlatego ważne jest, aby znaleźć odpowiednie i dobrze dopasowane warunki do poprawy PA wśród tych pacjentów. Podczas organizowania poradnictwa PA, pięć A (Oceń, Doradz, Zgadzaj się, Pomagaj, Zorganizuj) może być pomocnym narzędziem i uważa się, że ważne jest zaangażowanie pacjentów w poradnictwo PA zarówno przed, jak i po operacji.

Utrata masy ciała zmniejsza zachorowalność i śmiertelność. Chirurgia bariatryczna jest najskuteczniejszą metodą leczenia ciężkiej otyłości i cukrzycy typu 2, osiągając wysoki odsetek remisji. Jednak utrata masy ciała zmniejsza również masę mięśni szkieletowych, co może zrównoważyć pozytywne efekty operacji bariatrycznej, ponieważ niska beztłuszczowa masa ciała wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością w różnych okolicznościach (np. choroby serca, rak, oparzenia). Ponadto po operacji bariatrycznej obserwuje się znaczną utratę masy kostnej pomimo stabilności masy ciała w drugim roku po operacji, co może mieć ważne implikacje kliniczne dla długoterminowego zdrowia szkieletu ze zwiększonym ryzykiem złamań. Z drugiej strony utrata masy mięśniowej i kostnej może być jedynie naturalną adaptacją do niższej wagi po operacji bariatrycznej. Badania mające na celu ustalenie, czy utrata masy mięśniowej jest nieproporcjonalna u pacjentów po operacji bariatrycznej w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem BMI, są sprzeczne, wykazując niższą masę mięśniową u obu płci po operacji w porównaniu z odpowiednio dopasowaną grupą kontrolną ocenioną za pomocą rezonansu magnetycznego w jednym badaniu, podczas gdy inne badanie wykazało porównywalną masę beztłuszczową 24 miesiące po operacji, ocenianą na podstawie impedancji bioelektrycznej. Obecnie nie ma skutecznych podejść zapobiegających ogromnej utracie masy mięśniowej i kostnej po operacji bariatrycznej, chociaż można rozważyć kilka podejść, np. ćwiczenia i interwencja dietetyczna.

Niski poziom testosteronu jest związany z sarkopenią, insulinoopornością, zwiększoną zawartością tkanki tłuszczowej, obniżoną jakością życia oraz utratą libido i funkcji seksualnych. Terapia testosteronem zwiększa beztłuszczową masę ciała (tj. masy mięśniowej), poprawia gęstość kości i zmniejsza masę tkanki tłuszczowej. Ponieważ aż 78,8% pacjentów poddawanych operacjom bariatrycznym cierpi na niski poziom testosteronu, terapia testosteronem przed i po zabiegu bariatrycznym może zapobiec lub ograniczyć znaczny ubytek masy mięśniowej w okresie odchudzania. Jak dotąd żadne badania nie oceniały wpływu terapii testosteronem połączonej z poradnictwem fizycznym i dietetycznym na skład ciała i jakość życia mężczyzn poddawanych operacjom bariatrycznym.

Terapia testosteronem a ryzyko sercowo-naczyniowe Badania nad ryzykiem sercowo-naczyniowym podczas terapii testosteronem są sprzeczne. Badanie przeprowadzone na starszych mężczyznach z ograniczeniami ruchowymi wykazało znacznie więcej zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas terapii testosteronem w porównaniu z placebo, a badanie zakończono przedwcześnie. Niski poziom HDL wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością z powodu chorób układu krążenia. W metaanalizie i przeglądzie systematycznym odnotowano znaczący niewielki spadek poziomu cholesterolu HDL u mężczyzn leczonych testosteronem. Jednak duże badanie obserwacyjne na zbiorczych danych u otyłych mężczyzn z cukrzycą hipogonadalną podczas sześciu lat terapii testosteronem wykazało korzystną zmianę profilu lipidowego wraz ze zmniejszonym ciśnieniem tętna i zmniejszoną sztywnością tętnic, które są niezależnymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Innym podejściem do wyjaśnienia wpływu terapii testosteronem na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych jest ocena biomarkerów chorób sercowo-naczyniowych podczas terapii, tj. rozpuszczalnego białka Klotho, które może pełnić funkcję hormonu. Wyższe poziomy rozpuszczalnego Klotho są niezależnie związane z niższym prawdopodobieństwem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Do tej pory nie opublikowano żadnych doniesień o Klotho u otyłych pacjentów poddawanych operacjom bariatrycznym podczas terapii testosteronem.

Niewiele badań dotyczyło wpływu terapii testosteronem na układ hemostatyczny. Pomiary wytwarzania trombiny (TG) są markerami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i dotyczą połączenia wielu czynników wpływających na krzepnięcie krwi. Jedno badanie interwencyjne wykazało, że i.m. leczenie testosteronem przez jeden rok u starszych mężczyzn z niskim poziomem testosteronu nie miało wpływu na wytwarzanie trombiny mierzone po roku. U znacznej liczby pacjentów, u których po rozpoczęciu terapii testosteronem wystąpiły żylne zdarzenia zakrzepowe, często występowały odziedziczone czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, takie jak czynnik V Leiden, a zdarzenia zakrzepowe obserwowano głównie w pierwszych miesiącach leczenia testosteronem, co sugeruje, że terapia testosteronem wywołuje zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób ze skłonnością do zakrzepicy osoby. Dlatego uzasadnione są badania zarówno krótkoterminowego, jak i długoterminowego wpływu leczenia testosteronem na układ hemostatyczny.

Zespół pseudo-Cushinga Otyłość centralna skutkuje zespołem zaburzeń metabolicznych przyczyniających się do przedwczesnej śmierci, tzw. zespołem pseudo-Cushinga. Glikokortykosteroidy regulują różnicowanie, funkcję i dystrybucję tkanki tłuszczowej, aw nadmiarze powodują otyłość centralną. Według naszej wiedzy żadne badania nie wykazały wyników dotyczących poziomu kortyzolu i testosteronu przed i po operacji bariatrycznej.

3. Plan i projekt badania Cel ogólny Zbadanie wpływu i znaczenia klinicznego terapii testosteronem połączonej z poradnictwem dotyczącym ćwiczeń i diety u mężczyzn z hipogonadyzmem poddawanych operacji bariatrycznej.

Cele Ocena wpływu terapii testosteronem połączonej z poradnictwem fizycznym i dietetycznym na siłę mięśni, skład ciała, hormony, składowe zespołu metabolicznego, stan zapalny, funkcje seksualne i jakość życia po utracie wagi u otyłych mężczyzn z hipogonadyzmem poddawanych zabiegom bariatrycznym.

Perspektywy Celem badania będzie zbadanie, czy terapia testosteronem może stabilizować funkcję mięśni, zapobiegać znacznemu spadkowi masy mięśniowej (beztłuszczowej masy ciała) oraz poprawiać składowe zespołu metabolicznego, stanu zapalnego oraz jakość życia pacjentów po operacjach bariatrycznych.

Projekt badania Dwuośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie dotyczące terapii testosteronem połączonej z modyfikacją stylu życia u mężczyzn kwalifikujących się do operacji bariatrycznej z niskim poziomem testosteronu. Rutynowa procedura bariatryczna zostanie przeprowadzona między 3 a 6 miesiącem po włączeniu. Koniec badania to 52 tygodnie po operacji.

Metoda Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie interwencyjne u mężczyzn kwalifikujących się do operacji bariatrycznej z niskim poziomem testosteronu (testosteron całkowity < 12,0 nmol/l). Rutynowa procedura bariatryczna zostanie przeprowadzona między 3 a 6 miesiącem po włączeniu.

4. Badana populacja Rekrutacja Pacjenci będą rekrutowani spośród pacjentów bariatrycznych w Szpitalu Południowo-Zachodniej Jutlandii i Szpitalu Uniwersyteckim w Odense. W ramach przeglądu istniejącej praktyki klinicznej w regionie południowej Danii pacjenci uprawnieni do operacji bariatrycznej są obecnie poddawani audytowi z utworzeniem bazy danych jakości i badań. W ramach audytu pacjentom mierzono poziom testosteronu we krwi. Badacze badania mogą uzyskać te wyniki z czasopisma, jeśli podczas audytu zostanie podpisane oświadczenie o zgodzie, w którym pacjenci również wyrazili zgodę na kontakt w sprawie przyszłych projektów. Włączenie nastąpi na początku obowiązkowego 8% okresu odchudzania trwającego 3-6 miesięcy.

Randomizacja Po ocenie wyjściowej pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej testosteron lub placebo. Sekwencja randomizacji zostanie utworzona przy użyciu procedury OPEN Randomise, polegającej na warstwowaniu pacjentów z alokacją 1:1 przy użyciu losowych bloków o rozmiarach 2, 4 i 6. Sekwencja przydziału będzie ukryta przed rejestrującym się badaczem, a OPEN Randomise wyśle ​​wiadomość e-mail na adres e-mail za każdym razem, gdy przeprowadzana jest randomizacja.

5. Leczenie pacjentów Schemat leczenia

• Inj. Undekanian testosteronu (Nebido®), 1000 mg domięśniowo lub placebo przed operacją (poziom wyjściowy, 6, 18 i 30 tydzień w zależności od czasu do operacji) i po operacji (tydzień 4, 16, 28, 40) (Tabela 1).
• Podanie: głębokie i powolne (ponad dwie minuty) wstrzyknięcie dopośladkowe
• Ze względu na ryzyko wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego pacjenci są obserwowani przez co najmniej 30 minut w miejscu badania po pierwszych dwóch iniekcjach

Interwencja niefarmakologiczna

• Rutynowa procedura bariatryczna (bypass żołądka Roux en Y lub rękawowa resekcja żołądka). Operacja zostanie przeprowadzona między 3 a 6 miesiącem po włączeniu.
• Program interwencji w zakresie stylu życia: Rutynowe instrukcje dotyczące diety i środków ostrożności w diecie po operacji oraz indywidualne doradztwo w zakresie ćwiczeń trzy razy po operacji.

Przeciwwskazania Undekanian testosteronu (kod ATC G03BA03)

• wcześniej zdiagnozowano raka prostaty, sutka lub wątroby. Jakikolwiek inny nowotwór w ciągu ostatnich 5 lat.
• nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą Uwaga w
• niewydolność serca, zwłaszcza znana choroba niedokrwienna serca i nadciśnienie tętnicze
• niewydolność wątroby lub nerek
• zaburzenia krzepnięcia / leczenie przeciwzakrzepowe
• znana padaczka i migrena
• istniejący wcześniej bezdech senny

Lek badany jest podawany na oddziałach endokrynologicznych SVS. Badana medycyna jest traktowana zgodnie z załącznikiem 13.

Pacjenci są leczeni undekanianem testosteronu 1000 mg/4 ml domięśniowo (i.m.) lub placebo.

Badany lek i placebo zostały wyprodukowane przez firmę Bayer Health Care. Pakowanie, zaślepianie, etykietowanie i randomizacja badanego leku są wykonywane przez aptekę Szpitala Uniwersyteckiego w Odense zgodnie z załącznikiem 13: Nazwa sponsora, droga podania, numer serii, kod referencyjny badania, instrukcja obsługi badanego leku, przechowywanie terminu ważności badanego leku datę (kopia etykiety jest umieszczana w głównym pliku próbnym).

Lek (aktywny i placebo) jest dostarczany do apteki przez firmę Bayer bez etykiet. Identyczne etykiety zostaną umieszczone na ampułkach, z wyjątkiem numeru randomizacji.

Badany lek można stosować tylko w badaniach klinicznych. Sponsor jest odpowiedzialny za zniszczenie nadwyżek leków.

Przerwanie leczenia w ramach badania

Zatrzymanie zabiegów:

• Potwierdzony wzrost PSA w surowicy > 3 ug/l i objawów klinicznych oraz wzrost o co najmniej 20% od wartości wyjściowych następuje skierowanie do oceny urologicznej
• Podejrzenie raka prostaty
• Hematokryt (EVF) > 0,52 i co najmniej 20% wzrost od wartości początkowej
• AlAT w surowicy >3 razy górna granica normy i co najmniej 20% wzrost od wartości początkowej
• Pacjenci mogą opuścić badanie przed zakończeniem badania, ze względów bezpieczeństwa (podwyższone parametry bezpieczeństwa), spełnienia kryterium wykluczenia, na własną prośbę lub z powodu braku przestrzegania zaleceń, w tym nieosiągnięcia 8% utraty masy ciała przed operacją.

Ocena bezpieczeństwa

Monitorowanie:

• Badanie fizykalne (wyjściowe, przed/pooperacyjne tygodnie 0, 28 i 52) (Tabela 1)
• Badania biochemiczne: 1. poziom testosteronu (wyjściowy) 2. PSA, EVF, ALAT (wyjściowy, 6 i 18 tydzień przedoperacyjny, 0, 16, 28 i 52 tydzień pooperacyjny)
• Powtarza się istotne klinicznie nieprawidłowe pomiary

Parametry bezpieczeństwa:

• Pomiary hematokrytu: terapia testosteronem zwiększa poziom hematokrytu, a wysoki poziom hematokrytu prowadzi do wyższego ryzyka zakrzepicy żylnej (Duńskie Towarzystwo Urologiczne (DUS) 2013).
• W celu uwzględnienia raportu Danish Urology Cancer Group (DUCG) 2013 na temat raka gruczołu krokowego oraz raportu Duńskiego Towarzystwa Urologicznego na temat substytucji androgenów (2013), kryterium wykluczenia PSA z badania opiera się na powyższym poziomie.