Testosteron hos bariatriske pasienter

Innledning Fedme, dårlig fysisk form og lav muskelstyrke er assosiert med dødelighet av alle årsaker. Tap av kroppsvekt oppnås vanligvis ved diett med eller uten treningsintervensjon. Men både diett og kosthold+treningsprogram følges ofte av vektreduksjon og det er generelt vanskelig å oppnå langsiktig vekttap.

Det er mange utfordringer knyttet til veiledning av overvektige og stillesittende personer for å øke deres fysiske aktivitet (PA), og det kan være behov for en stram skjematisk veiledning for å oppnå positive resultater. I tillegg har det å fremme PA blant pasienter som har gjennomgått fedmekirurgi også vist seg å være utfordrende selv om PA kan være av stor betydning for flere postoperative utfall. Livsstilsendringer etter fedmekirurgi kan være viktig for den totale effekten av BS på lang sikt. Derfor er det viktig å finne en passende og velegnet setting for å forbedre PA blant disse pasientene. Når du strukturerer PA-rådgivning, kan de fem A-ene (Vurder, Råd, Enig, Assist, Arranger) være et nyttig verktøy, og det anses som viktig å engasjere pasientene i PA-rådgivning både før og etter operasjonen.

Tap av kroppsvekt reduserer sykelighet og dødelighet. Fedmekirurgi er den mest effektive metoden for å behandle alvorlig fedme og type 2 diabetes mellitus som oppnår høye remisjonsrater. Imidlertid reduserer vekttap også skjelettmuskelmassen, noe som kan motvirke de positive effektene av en fedmeoperasjon siden lav kroppsmasse er knyttet til økt dødelighet under ulike omstendigheter (dvs. hjertesykdom, kreft, brannskader). Videre ses et betydelig tap av benmasse etter fedmekirurgi til tross for vektstabilitet i andre år postoperativt, noe som kan ha viktige kliniske implikasjoner for langsiktig skjeletthelse med økt risiko for brudd. På den annen side kan tap av muskel- og benmasse bare være en naturlig tilpasning til en lavere vekt etter fedmekirurgi. Studier som prøver å fastslå om tapet av muskelmasse er uforholdsmessig hos pasienter etter fedmekirurgi sammenlignet med BMI-matchede kontroller er motstridende, og viser lavere muskelmasse hos begge kjønn etter operasjon sammenlignet med deres respektive matchede kontroller vurdert ved magnetisk resonansavbildning i en studie, mens en annen studie har vist sammenlignbar fettfri masse 24 måneder etter operasjonen vurdert ved bioelektrisk impedans. For tiden er det ingen effektive tilnærminger for å forhindre det enorme tapet av muskel- og benmasse etter fedmekirurgi, selv om flere tilnærminger kan vurderes, f.eks. trening og kosttilskudd.

Lave testosteronnivåer har vært assosiert med sarkopeni, insulinresistens, økt kroppsfett, redusert livskvalitet og tap av libido og seksuell funksjon. Testosteronbehandling øker mager kroppsmasse (dvs. muskelmasse), forbedrer bentettheten og reduserer fettmassen. Ettersom opptil 78,8 % av pasientene som gjennomgår fedmeoperasjoner lider av lave testosteronnivåer, kan testosteronbehandling før og etter fedmekirurgi forhindre eller redusere det betydelige tapet av muskelmasse i løpet av vekttapsperioden. Så langt har ingen studier evaluert effekten av testosteronbehandling kombinert med trenings- og kostholdsveiledning på kroppssammensetning og livskvalitet hos menn som gjennomgår fedmeoperasjoner.

Testosteronbehandling og kardiovaskulær risiko Studier på kardiovaskulær risiko under testosteronbehandling er motstridende. En studie på gamle menn med begrensninger i mobilitet viste signifikant flere kardiovaskulære hendelser under testosteronbehandling sammenlignet med placebo, og studien ble avsluttet for tidlig. Lave HDL-nivåer er knyttet til økt sykelighet og dødelighet av hjerte- og karsykdommer. En signifikant liten reduksjon i HDL-kolesterolnivået hos menn behandlet med testosteron ble rapportert i en metaanalyse og en systematisk oversikt. En stor observasjonsstudie på sammenslåtte data hos overvektige, hypogonadale diabetikere i løpet av seks år med testosteronbehandling rapporterte imidlertid en gunstig endring i lipidprofil sammen med redusert pulstrykk og redusert arteriell stivhet, som er uavhengige risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer. En annen tilnærming for å klargjøre effekten av testosteronbehandling på risiko for hjerte- og karsykdommer er evaluering av biomarkører for kardiovaskulær sykdom under behandling, dvs. løselig Klotho, et protein, som kan fungere som et hormon. Høyere nivåer av løselig Klotho er uavhengig assosiert med lavere sannsynlighet for å ha hjerte- og karsykdommer. Til dags dato har ingen rapporter om Klotho blitt publisert hos overvektige pasienter som gjennomgår fedmekirurgi under testosteronbehandling.

Få studier har tatt for seg påvirkningen av testosteronbehandling på det hemostatiske systemet. Trombingenerering (TG) er risikomarkører for kardiovaskulær sykdom og adresserer sammensetningen av flere faktorer som påvirker blodkoagulasjonen. En intervensjonsstudie viste at i.m. testosteronbehandling i ett år hos eldre menn med lave testosteronnivåer hadde ingen innvirkning på trombingenerering målt etter ett år. Et betydelig antall pasienter som fikk venøse trombotiske hendelser etter oppstart av testosteronbehandling hadde ofte arvelige kardiovaskulære risikofaktorer som Faktor V Leiden, og trombotiske hendelser ble primært observert i løpet av de første månedene av testosteronbehandling, noe som tyder på at testosteronbehandling utløser kardiovaskulære hendelser ved tromboseutsatt. enkeltpersoner. Derfor er studier på både kortsiktig og langsiktig virkning av testosteronbehandling på det hemostatiske systemet berettiget.

Pseudo-Cushings syndrom Sentral fedme resulterer i en klynge av metabolske abnormiteter som bidrar til for tidlig død, såkalt Pseudo-Cushings syndrom. Glukokortikoider regulerer fettvevsdifferensiering, funksjon og distribusjon, og i overkant forårsaker sentral fedme. Så vidt vi vet har ingen studier rapportert resultater på nivåer av kortisol og testosteron før og etter fedmekirurgi.

3. Prøveplan og design Generelt mål Å undersøke effekt og klinisk relevans av testosteronbehandling kombinert med trenings- og kostholdsveiledning hos hypogonadale menn som gjennomgår fedmekirurgi.

Mål Å evaluere effekten av testosteronbehandling kombinert med trenings- og kostholdsveiledning på muskelstyrke, kroppssammensetning, hormoner, komponenter i det metabolske syndrom, betennelse, seksuell funksjon og livskvalitet etter vekttap hos overvektige, hypogonadale menn som gjennomgår fedmekirurgi.

Perspektiv Studien skal undersøke om testosteronterapi kan stabilisere muskelfunksjonen, forhindre den betydelige reduksjonen i muskelmasse (lean body mass), og forbedre komponenter av metabolsk syndrom, betennelse og livskvalitet hos pasienter etter fedmekirurgi.

Studiedesign En tosenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie på testosteronterapi kombinert med livsstilsintervensjon, hos menn som er kvalifisert for fedmekirurgi med lave testosteronnivåer. Rutinemessig bariatrisk prosedyre vil bli utført mellom 3 og 6 måneder etter inkludering. Slutten av studien er 52 uker postoperativt.

Metode En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert intervensjonsstudie hos menn som er kvalifisert for fedmekirurgi og lave testosteronnivåer (totalt testosteron < 12,0 nmol/l). Rutinemessig bariatrisk prosedyre vil bli utført mellom 3 og 6 måneder etter inkludering.

4. Studiepopulasjon Rekruttering Pasienter vil bli rekruttert blant bariatriske pasienter ved Sykehuset i Sydvestjylland og ved Odense Universitetssykehus. Som en del av en gjennomgang av eksisterende klinisk praksis i Region Syddanmark er pasienter som har rett til fedmekirurgi i dag tilsyn med etablering av en kvalitets- og forskningsdatabase. Som en del av tilsynet har pasientene fått målt testosteronnivået i blodet. Undersøkerne av studien kan hente disse resultatene fra journalen, dersom det foreligger en signert samtykkeerklæring under tilsynet, hvor pasientene også har sagt ja til å bli kontaktet for fremtidige prosjekter. Inkludering vil være i begynnelsen av den obligatoriske 8 % vekttapperioden som varer 3-6 måneder.

Randomisering Etter baseline-vurderingen vil pasientene bli tilfeldig tildelt enten testosteron eller placebo. Randomiseringssekvensen vil bli opprettet ved hjelp av OPEN Randomise, stratifisering av pasienter med en 1:1-allokering ved bruk av tilfeldige blokkstørrelser på 2, 4 og 6. Tildelingssekvensen vil bli skjult for forskeren som melder seg inn, og OPEN Randomise vil sende en e-post til en e-postadresse hver gang en randomisering utføres.

5. Behandling av pasienter Behandlingsregime

• Inj. Testosteron undecanoat (Nebido®), 1000 mg im eller placebo preoperativ (baseline, uke 6, 18 og 30 avhengig av tid til operasjon) og postoperativ (uke 4, 16, 28, 40) (tabell 1).
• Administrering: dyp og langsom (over to minutter) intraluteal injeksjon
• På grunn av risikoen for anafylaksi, observeres pasienter minst 30 minutter på teststedet etter de to første injeksjonene

Ikke-farmakologisk intervensjon

• Rutinemessig bariatrisk prosedyre (Roux en Y gastric bypass eller sleeve gastrectomy). Kirurgi vil bli utført mellom 3 og 6 måneder etter inkludering.
• Livsstilsintervensjonsprogram: Rutinemessige instruksjoner om kosthold og kostholdsregler etter operasjon og individuell treningsveiledning tre ganger etter operasjonen.

Kontraindikasjoner Testosteronundekanoat (ATC-kode G03BA03)

• tidligere diagnostisert med prostata-, mammae- eller leverkreft. Eventuell annen kreft i løpet av de siste 5 årene.
• overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene Forsiktig ved
• hjertesvikt, spesielt kjent iskemisk hjertesykdom og hypertensjon
• lever- eller nyresvikt
• koagulasjonsforstyrrelser / antikoagulasjonsbehandling
• kjent epilepsi og migrene
• allerede eksisterende søvnapné

Studiemedisin gis ved avdelingene for endokrinologi ved SVS. Studiemedisin håndteres i henhold til vedlegg 13.

Pasienter behandles med testosteronundekanoat 1000 mg/4 ml, intramuskulært (i.m.) eller placebo.

Studiemedisin og placebo er produsert av Bayer Health Care. Pakking, blinding, merking og randomisering av studiemedisin gjøres av apoteket ved Odense Universitetssykehus i henhold til vedlegg 13: Navn på sponsor, administrasjonsvei, batchnummer, prøvereferansekode, brukerhåndbok for studiemedisin, oppbevaring av studiemedisins utløp. dato (en kopi av etiketten er plassert i prøvens masterfil).

Medisinen (aktiv og placebo) leveres til apoteket fra Bayer uten etiketter. Identiske etiketter vil bli satt på ampullene, med unntak av randomiseringsnummeret.

Studiemedisin kan bare brukes i kliniske studier. Sponsor er ansvarlig for destruksjon av overskuddsmedisin.

Seponering av studiebehandling

Behandlinger stopper:

• Bekreftet økning i serum PSA > 3 ug/l og kliniske symptomer og minst 20 % økning siden baseline følges av henvisning til urologisk utredning
• Mistanke om prostatakreft
• Hematokrit (EVF) > 0,52 og minst 20 % økning siden baseline
• Serum ALAT >3 ganger øvre normalgrense og minst 20 % økning siden baseline
• Pasienter kan forlate studien før studieslutt, på grunn av sikkerhetsproblemer (økte sikkerhetsparametere), oppfyllelse av eksklusjonskriterium, på egen forespørsel eller på grunn av manglende overholdelse inkludert manglende oppnåelse av 8 % vekttap før operasjon.

Sikkerhetsvurdering

Overvåkning:

• Fysisk undersøkelse (baseline, per/postoperativ uke 0, 28 og 52) (tabell 1)
• Biokjemiske undersøkelser: 1. testosteronnivåer (baseline) 2. PSA, EVF, ALAT (baseline, preoperativ uke 6 og 18, postoperativ uke 0, 16, 28 og 52)
• Klinisk relevante unormale målinger gjentas

Sikkerhetsparametere:

• Målinger av hematokrit: testosteronbehandling øker hematokritnivået og høye nivåer av hematokrit fører til høyere risiko for venøs trombose (Dansk Urologisk Forening (DUS) 2013).
• For å ta hensyn til Danish Urology Cancer Group (DUCG) 2013-rapport om prostatakreft, og Danish Urological Societys rapport om androgensubstitusjon (2013) er eksklusjonskriteriet for PSA i studien basert på ovenstående nivå.