Testosteron hos bariatriske patienter

Introduktion Fedme, dårlig fysisk kondition og lav muskelstyrke er forbundet med dødelighed af alle årsager. Tab af kropsvægt opnås almindeligvis ved diæt med eller uden træningsintervention. Men både kost- og kost+træningsprogrammer efterfølges ofte af vægttab, og det er generelt svært at opnå et langsigtet vægttab.

Der er mange udfordringer forbundet med rådgivning af overvægtige og stillesiddende personer med henblik på at øge deres fysiske aktivitet (PA), og der kan være behov for en stram skematisk rådgivning for at opnå positive resultater. Derudover har det også vist sig at være udfordrende at fremme PA blandt patienter, der har gennemgået fedmekirurgi, selvom PA kan være af stor betydning for flere postoperative udfald. Livsstilsændringer efter fedmekirurgi kan være vigtige for den samlede effekt af BS på lang sigt. Derfor er det afgørende at finde en passende og velegnet ramme til at forbedre PA blandt disse patienter. Ved strukturering af PA-rådgivning kan de fem A'er (Vurder, Rådgiv, Enig, Assist, Arranger) være et nyttigt værktøj, og det anses for vigtigt at engagere patienterne i PA-rådgivning både før og efter operationen.

Tab af kropsvægt reducerer sygelighed og dødelighed. Fedmekirurgi er den mest effektive metode til at behandle svær fedme og type 2 diabetes mellitus, der opnår høje remissionsrater. Vægttab reducerer dog også skeletmuskelmassen, hvilket kan modvirke de positive virkninger af en fedmeoperation, da lav slank kropsmasse er forbundet med øget dødelighed under forskellige omstændigheder (dvs. hjertesygdomme, kræft, forbrændingsskader). Endvidere ses et betydeligt tab af knoglemasse efter fedmekirurgi på trods af vægtstabilitet i det andet år efter operationen, hvilket kan have vigtige kliniske implikationer for langsigtet skeletsundhed med øget risiko for frakturer. På den anden side kunne tabet af muskel- og knoglemasse blot være en naturlig tilpasning til en lavere vægt efter fedmekirurgi. Undersøgelser, der forsøger at fastslå, om tabet af muskelmasse er uforholdsmæssigt hos patienter efter fedmekirurgi sammenlignet med BMI-matchede kontroller, er modstridende og viser lavere muskelmasse hos begge køn efter operation sammenlignet med deres respektive matchede kontroller vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse i en undersøgelse, hvorimod en anden undersøgelse har vist sammenlignelig fedtfri masse 24 måneder efter operationen vurderet ved bioelektrisk impedans. I øjeblikket er der ingen effektive metoder til at forhindre det enorme tab af muskel- og knoglemasse efter fedmekirurgi, selvom flere tilgange kan overvejes, f.eks. motion og kostintervention.

Lave testosteronniveauer er blevet forbundet med sarkopeni, insulinresistens, øget kropsfedt, nedsat livskvalitet og tab af libido og seksuel funktion. Testosteronbehandling øger slank kropsmasse (dvs. muskelmasse), forbedrer knogletætheden og reducerer fedtmassen. Da op til 78,8 % af patienter, der gennemgår fedmeoperationer, lider af lave testosteronniveauer, kan testosteronbehandling før og efter fedmekirurgi forhindre eller reducere det betydelige tab af muskelmasse i vægttabsperioden. Indtil videre har ingen undersøgelser vurderet effekten af ​​testosteronbehandling kombineret med trænings- og kostvejledning på kropssammensætning og livskvalitet hos mænd, der gennemgår fedmeoperationer.

Testosteronbehandling og kardiovaskulær risiko Undersøgelser af kardiovaskulær risiko under testosteronbehandling er modstridende. Et studie med gamle mænd med begrænsninger i mobilitet viste signifikant flere kardiovaskulære hændelser under testosteronbehandling sammenlignet med placebo, og undersøgelsen blev afsluttet før tid. Lave HDL-niveauer er forbundet med øget sygelighed og dødelighed af hjerte-kar-sygdomme. Et signifikant lille fald i HDL-kolesterolniveauer hos mænd behandlet med testosteron blev rapporteret i en metaanalyse og en systematisk gennemgang. Imidlertid rapporterede et stort observationsstudie på poolede data hos overvægtige, hypogonadale diabetiske mænd under seks års testosteronbehandling en gunstig ændring i lipidprofilen sammen med reduceret pulstryk og reduceret arteriel stivhed, som er uafhængige risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme. En anden tilgang til at afklare effekten af ​​testosteronbehandling på risikoen for hjertekarsygdomme er evalueringen af ​​biomarkører for kardiovaskulær sygdom under behandlingen, dvs. opløseligt Klotho, et protein, der kan fungere som et hormon. Højere niveauer af opløseligt Klotho er uafhængigt forbundet med en lavere sandsynlighed for at have kardiovaskulær sygdom. Til dato er der ikke offentliggjort rapporter om Klotho hos overvægtige patienter, der gennemgår fedmekirurgi under testosteronbehandling.

Få undersøgelser har behandlet testosteronbehandlingens indflydelse på det hæmostatiske system. Thrombingenerering (TG) mål er risikomarkører for hjerte-kar-sygdomme og adresserer sammensætningen af ​​flere faktorer, der påvirker blodkoagulationen. Et interventionsstudie viste, at i.m. testosteronbehandling i et år hos ældre mænd med lave testosteronniveauer havde ingen indflydelse på thrombindannelse målt efter et år. Et betydeligt antal patienter med venøse trombotiske hændelser efter påbegyndelse af testosteronbehandling havde ofte arvelige kardiovaskulære risikofaktorer såsom Faktor V Leiden, og trombotiske hændelser blev primært observeret inden for de første måneder af testosteronbehandling, hvilket tyder på, at testosteronbehandling udløser kardiovaskulære hændelser ved tromboseudsat. enkeltpersoner. Derfor er undersøgelser af både kortsigtede og langsigtede virkninger af testosteronbehandling på det hæmostatiske system berettiget.

Pseudo-Cushings syndrom Central fedme resulterer i en klynge af metaboliske abnormiteter, der bidrager til for tidlig død, såkaldt Pseudo-Cushings syndrom. Glukokortikoider regulerer fedtvævsdifferentiering, funktion og fordeling og forårsager i overskud central fedme. Så vidt vi ved, har ingen undersøgelser rapporteret resultater om niveauer af kortisol og testosteron før og efter fedmekirurgi.

3. Forsøgsplan og design Generelt formål At undersøge effekten og den kliniske relevans af testosteronbehandling kombineret med trænings- og kostrådgivning hos hypogonadale mænd, der gennemgår fedmekirurgi.

Formål At evaluere effekten af ​​testosteronterapi kombineret med trænings- og kostvejledning på muskelstyrke, kropssammensætning, hormoner, komponenter i det metaboliske syndrom, inflammation, seksuel funktion og livskvalitet efter vægttab hos overvægtige, hypogonadale mænd, der gennemgår fedmekirurgi.

Perspektiv Undersøgelsen vil undersøge, om testosteronbehandling kan stabilisere muskelfunktionen, forhindre det væsentlige fald i muskelmasse (lean body mass) og forbedre komponenterne i det metaboliske syndrom, inflammation og livskvalitet hos patienter efter fedmekirurgi.

Undersøgelsesdesign Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie med to centre om testosteronterapi kombineret med livsstilsintervention hos mænd, der er berettiget til fedmekirurgi med lave testosteronniveauer. Rutinemæssig bariatrisk procedure vil blive udført mellem 3 og 6 måneder efter inklusion. Slutningen af ​​undersøgelsen er 52 uger postoperativt.

Metode Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret interventionsstudie hos mænd, der er kvalificerede til fedmekirurgi og lave testosteronniveauer (totalt testosteron < 12,0 nmol/l). Rutinemæssig bariatrisk procedure vil blive udført mellem 3 og 6 måneder efter inklusion.

4. Studiepopulation Rekruttering Patienter vil blive rekrutteret blandt bariatriske patienter på Sydvestjyllands Sygehus og Odense Universitetshospital. Som led i en gennemgang af eksisterende klinisk praksis i Region Syddanmark er patienter, der er berettiget til fedmekirurgi, i dag underlagt en audit med etablering af en kvalitets- og forskningsdatabase. Som led i revisionen har patienterne fået målt deres testosteronniveauer i blodet. Undersøgelsens efterforskere kan få disse resultater fra journalen, hvis der er en underskrevet samtykkeerklæring under auditeringen, hvor patienterne også har sagt ja til at blive kontaktet for fremtidige projekter. Inklusion vil være i begyndelsen af ​​den obligatoriske 8 % vægttabsperiode, der varer 3-6 måneder.

Randomisering Efter baselinevurderingen vil patienterne blive tilfældigt tildelt enten testosteron eller placebo. Randomiseringssekvensen vil blive oprettet ved hjælp af OPEN Randomise, der stratificerer patienter med en 1:1-allokering ved hjælp af tilfældige blokstørrelser på 2, 4 og 6. Tildelingssekvensen vil blive skjult for den forsker, der tilmelder sig, og OPEN Randomise sender en e-mail til en e-mailadresse, hver gang en randomisering udføres.

5. Behandling af patienter Behandlingsregime

• Inj. Testosteron undecanoat (Nebido®), 1000 mg im eller placebo præoperativt (baseline, uge ​​6, 18 og 30 afhængigt af tid til operation) og postoperativt (uge 4, 16, 28, 40) (tabel 1).
• Administration: dyb og langsom (over to minutter) intraluteal injektion
• På grund af risikoen for anafylaksi observeres patienterne mindst 30 minutter på teststedet efter de første to injektioner

Ikke-farmakologisk intervention

• Rutinemæssig bariatrisk procedure (Roux en Y gastrisk bypass eller ærmegatrektomi). Kirurgi vil blive udført mellem 3 og 6 måneder efter inklusion.
• Livsstilsinterventionsprogram: Rutinemæssige instruktioner om kost og diætforholdsregler efter operationen og individuel træningsrådgivning tre gange efter operationen.

Kontraindikationer Testosteron undecanoat (ATC-kode G03BA03)

• tidligere diagnosticeret med prostata-, mammae- eller leverkræft. Enhver anden kræftsygdom inden for de sidste 5 år.
• overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Forsigtig ved
• hjerteinsufficiens, især kendt iskæmisk hjertesygdom og hypertension
• lever- eller nyreinsufficiens
• koagulationsforstyrrelser / antikoagulerende behandling
• kendt epilepsi og migræne
• allerede eksisterende søvnapnø

Studiemedicin administreres på endokrinologiske afdelinger på SVS. Studiemedicin håndteres i henhold til bilag 13.

Patienterne behandles med Testosteron Undecanoat 1000 mg/4 ml, intramuskulært (i.m.) eller placebo.

Studiemedicin og placebo er blevet produceret af Bayer Health Care. Pakning, blinding, mærkning og randomisering af studiemedicin foretages af Odense Universitetshospitals apotek i henhold til bilag 13: Navn på sponsor, administrationsvej, batchnummer, forsøgsreferencekode, brugervejledning til studiemedicin, opbevaring af studiemedicins udløb. dato (en kopi af etiketten er placeret i prøvens masterfil).

Medicinen (aktiv og placebo) leveres til apoteket fra Bayer uden etiketter. Identiske etiketter vil blive sat på ampullerne, med undtagelse af randomiseringsnummeret.

Studiemedicin kan kun bruges i kliniske forsøg. Sponsor er ansvarlig for destruktion af overskydende medicin.

Seponering af studiebehandling

Behandlinger stopper:

• Bekræftet stigning i serum PSA > 3 ug/l og kliniske symptomer og mindst 20 % stigning siden baseline efterfølges af henvisning til urologisk undersøgelse
• Mistanke om prostatakræft
• Hæmatokrit (EVF) > 0,52 og mindst 20 % stigning siden baseline
• Serum ALAT >3 gange øvre normalgrænse og mindst 20 % stigning siden baseline
• Patienter kan forlade undersøgelsen før afslutningen af ​​undersøgelsen på grund af sikkerhedsproblemer (øgede sikkerhedsparametre), opfyldelse af eksklusionskriteriet, efter eget ønske eller på grund af manglende compliance, herunder manglende opnåelse af 8 % vægttab før operation.

Sikkerhedsvurdering

Overvågning:

• Fysisk undersøgelse (baseline, per/postoperativ uge 0, 28 og 52) (tabel 1)
• Biokemiske undersøgelser: 1. testosteronniveauer (baseline) 2. PSA, EVF, ALAT (baseline, præoperativ uge 6 og 18, postoperativ uge 0, 16, 28 og 52)
• Klinisk relevante abnorme målinger gentages

Sikkerhedsparametre:

• Målinger af hæmatokrit: Testosteronbehandling øger hæmatokritniveauet og høje niveauer af hæmatokrit fører til højere risiko for venøs trombose (Dansk Urologisk Selskab (DUS) 2013).
• For at tage højde for Dansk Urologi Cancer Gruppe (DUCG) 2013-rapport om prostatacancer, og Dansk Urologisk Selskabs rapport om androgensubstitution (2013) er eksklusionskriteriet for PSA i undersøgelsen baseret på ovenstående niveau.