Crioterapia con inmunoterapia in situ en metástasis de melanoma (CRIRIN)

Criterios de inclusión:

1. Sujeto con melanoma en estadio primario IIIB/IIIC previamente tratado (o desconocido) con metástasis en los ganglios linfáticos, con al menos uno ≥1 cm3 accesible a crioterapia bajo radiología intervencionista (RI), evaluado en la visita de inclusión (V1).
2. Estado funcional ECOG (0 a 2) en la visita de selección (V0)
3. Si la mujer o el hombre están en edad reproductiva, no deben tener ningún deseo de procrear mientras dure su participación en el estudio, comprometiéndose a utilizar un método anticonceptivo* de alta eficacia, con al menos un método de barrera (preservativo o diafragma), y para 5 meses después de la infusión de Nivolumab para mujeres y 7 meses para hombres
4. Leucocitos >2000/mm3, neutrófilos >1500/mm3, plaquetas >100.000/mm3, hemoglobina >9g/dl en la visita de selección (V0)
5. Bilirrubina total <1,5 mg/dl excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina total <3,0 mg/dl en la visita de selección (V0)
6. Función hepática: SGOT, SGPT, ALP <2,5 N, si metástasis hepáticas SGOT y SGPT <5 N en la visita de selección (V0)
7. Creatinina sérica <1,5 N o aclaramiento de creatinina >40 ml/min (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) en la visita de selección (V0)

Criterio de exclusión:

1. Embarazo (mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en sangre positiva en la visita de selección (V0) o lactancia
2. Antecedentes de hipersensibilidad a ipilimumab, nivolumab o alguno de los excipientes
3. Antecedentes de hipersensibilidad grave a un anticuerpo monoclonal
4. Historial de pruebas positivas para VIH o Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (VIH evaluado en la visita de selección (V0))
5. Pruebas positivas para VHC o VHB que indiquen una infección aguda o crónica en la visita de selección (V0)

6. Paciente que presenta una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. No obstante, podrán participar:

   • paciente con diabetes tipo 1 o hipotiroidismo que requiere únicamente terapia hormonal sustitutiva;
   • paciente con psoriasis, vitíligo o alopecia;
   • Paciente con condiciones que no se sabe que vuelvan a ocurrir sin un agente desencadenante exógeno.
7. Antecedentes de neoplasia activa durante los últimos 3 años a excepción de los cánceres curables localizados que se consideren curables, como los carcinomas de células basales o escamosas, el cáncer superficial de vejiga y el carcinoma in situ de próstata, colon o mama.
8. Infección sistémica activa
9. Paciente con una afección que requiera tratamiento con esteroides sistémicos (a una dosis > 10 mg/equivalente de prednisona o a una dosis inestable) u otro inmunosupresor dentro de los 14 días posteriores a la administración de los fármacos del estudio. Sin embargo, están permitidos los esteroides inhalados y el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.
10. Contraindicación para el procedimiento de crioterapia evaluada por el radiólogo (debido al tamaño del tumor o la proximidad a una estructura vascular o nerviosa que le da al procedimiento un nivel de riesgo inaceptable) en la visita de inclusión (V1)
11. Alteración de la coagulación que puede interferir con la crioablación, valorada en la visita de selección (V0)
12. Contraindicación para resonancia magnética con medios de contraste a base de gadolinio
13. Historia del melanoma uveal
14. Paciente que haya recibido tratamiento previo para su melanoma, en particular, paciente tratado previamente con interferón hace menos de 3 meses o con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD-137 o anti -Anticuerpo CTLA-4. Son elegibles los pacientes que se hayan sometido a una cirugía de melanoma primario y la escisión de metástasis en tránsito, así como a la terapia adyuvante con interferón si se completó hace más de 3 meses.
15. Contraindicación para anestesia general y/o local
16. Paciente operado bajo anestesia general, dentro de las 4 semanas previas a la infusión planificada de Nivolumab.
17. Paciente operado con anestesia epidural, dentro de las 72 h previas a la infusión de Nivolumab planificada.
18. Antecedentes de trasplante de órganos anterior, incluido el trasplante de células madre de aloinjerto.
19. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial