Cryothérapie avec immunothérapie in situ dans les métastases de mélanome (CRIRIN)
Cryothérapie sous radiologie interventionnelle associée à l'ipilimumab in situ et à une dose fixe de nivolumab dans le mélanome de stade IIIB/C. Étude prospective de preuve de concept.
Le mélanome est la forme la plus mortelle de cancer de la peau et son incidence double tous les 20 ans en France, où ce cancer est responsable de plus de 1600 décès chaque année.
Les patients avec un diagnostic précoce ont un bon pronostic et peuvent généralement être guéris uniquement par chirurgie. Le mélanome avancé a cependant un très mauvais pronostic.
Les ganglions lymphatiques loco-régionaux sont généralement la première localisation à distance dans le mélanome métastatique. Le curage ganglionnaire est alors le traitement recommandé, même si son impact sur la survie n'a jamais été prouvé.
De même, le profil bénéfice/risque de l'interféron en traitement adjuvant après curage ganglionnaire est encore très débattu.
Récemment, de nouveaux traitements soit par immunothérapie (ipilimumab, nivolumab) soit par la thérapie ciblée dabrafenib/trametinib chez les patients porteurs d'une mutation BRAF ont montré un impact sur la survie en situation adjuvante après curage ganglionnaire.
Mais, il n'a pas encore été établi si cette stratégie a un gain de bénéfice par rapport au démarrage de ces traitements uniquement dans le cadre métastatique après un suivi attentif.
De plus, si ces nouvelles thérapies (thérapies ciblées : TT, immunothérapies : IT) ont démontré pour la première fois un réel bénéfice en termes de survie ou de taux de réponse dans le mélanome, médecins et patients ont dû faire face à de nouveaux problèmes, comme la prise en charge d'affections inhabituelles événements indésirables.
Des réponses partielles et dissociées peuvent également être observées avec ces nouveaux traitements. Certains patients auront une réponse complète pour certaines lésions, une stabilisation pour d'autres et une progression pour quelques-unes. Il faut s'attendre à ce que se trouve ici l'un des vrais points clés de cette thérapie, car cette situation est courante, et ce serait probablement un mauvais choix d'arrêter un traitement globalement efficace pour une progression de seulement 1 ou 2 lésions, chez un patient par ailleurs stabilisé.
C'est dans ce contexte que la radiologie interventionnelle (RI) doit être considérée comme une option extrêmement efficace. L'IR est une véritable révolution médicale au cours des 2 dernières décennies.
Il offre non seulement la possibilité de déterminer les caractéristiques des lésions résiduelles (fibrose, nécrose, métastase, ou sarcoïdose,…) par biopsie, mais permet également leur destruction ciblée par différentes techniques (cryothérapie, radiofréquence, laser,…).
Les chercheurs ont la chance d'avoir dans leur institution l'un des meilleurs départements IR du monde (dirigé par le Pr Afshin GANGI), avec un plateau technique unique en Europe qui permet l'IR par échographie, scanner, petscan et IRM.
A leur connaissance, l'immunothérapie associée à l'IR n'a pas encore été pratiquée.
Cette association pourrait en théorie :
- Combiner l'immunothérapie avec la nécrose tumorale, qui augmente de manière inhérente les effets de l'immunothérapie par une fuite tumorale massive de signaux de danger et d'antigènes tumoraux ;
- Permettre une injection directe dans des zones ciblées, où l'effet bénéfique est recherché, et ainsi augmenter la réponse immunitaire attendue ;
- Réduire les effets secondaires liés à l'immunothérapie, en diminuant les quantités injectées ; ce qui semble particulièrement important dans le cadre (néo)-adjuvant.
C'est pourquoi les enquêteurs sont prêts à mener ce projet pilote dont les objectifs sont :
- Apporter une preuve de la faisabilité de cette association,
- Obtenir des informations préliminaires sur les effets sur les lésions non ciblées,
- Ajout d'une recherche translationnelle pour établir l'effet sur l'expression antigénique tumorale et la réponse immunitaire.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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-
Strasbourg, France, 67091
- Clinique Dermatologique/Radiologie Interventionnelle/Urologie/Gynécologie-CHU de Strasbourg/ICANS
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Sujet atteint d'un mélanome primitif de stade IIIB/IIIC préalablement traité (ou inconnu) avec métastases ganglionnaires, avec au moins un ≥1 cm3 accessible à la cryothérapie sous radiologie interventionnelle (RI), évalué à la visite d'inclusion (V1).
- Statut de performance ECOG (0 à 2) lors de la visite de sélection (V0)
- Si la femme ou l'homme est en âge de procréer, il ne doit avoir aucune envie de procréer pendant toute la durée de sa participation à l'étude, s'engageant à utiliser une méthode de contraception* très efficace, avec au moins une méthode barrière (préservatif ou diaphragme), et pour 5 mois après la perfusion de Nivolumab pour les femmes et 7 mois pour les hommes
- Leucocytes >2000/mm3, neutrophiles >1500/mm3, plaquettes >100 000/mm3, hémoglobine >9g/dl à la visite de sélection (V0)
- Bilirubine totale <1,5 mg/dl sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent avoir une bilirubine totale <3,0 mg/dl lors de la visite de sélection (V0)
- Fonction hépatique : SGOT, SGPT, ALP < 2,5 N, si métastases hépatiques SGOT et SGPT < 5 N à la visite de sélection (V0)
- Créatinine sérique < 1,5 N ou clairance de la créatinine > 40 ml/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault) lors de la visite de sélection (V0)
Critère d'exclusion:
- Grossesse (femmes en âge de procréer : test sanguin de grossesse positif à la visite de sélection (V0) ou allaitement
- Antécédents d'hypersensibilité à l'ipilimumab, au nivolumab ou à l'un des excipients
- Antécédents d'hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal
- Antécédents de tests positifs pour le VIH ou le syndrome d'immunodéficience acquise (VIH évalué lors de la visite de sélection (V0))
- Tests positifs pour le VHC ou le VHB indiquant une infection aiguë ou chronique lors de la visite de sélection (V0)
Patient présentant une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Peuvent cependant participer :
- patient atteint de diabète de type 1 ou d'hypothyroïdie nécessitant uniquement une hormonothérapie substitutive ;
- patient atteint de psoriasis, de vitiligo ou d'alopécie ;
- patient avec des conditions qui ne sont pas connues pour se reproduire sans un agent déclencheur exogène.
- Antécédents de néoplasie active au cours des 3 dernières années à l'exception des cancers localisés curables considérés comme guéris, tels que les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes, le cancer superficiel de la vessie et le carcinome in situ de la prostate, du côlon ou du sein.
- Infection systémique active
- Patient présentant une affection nécessitant un traitement stéroïdien systémique (à une dose> 10 mg / équivalent prednisone ou à dose instable) ou un autre immunosuppresseur dans / après 14 jours d'administration des médicaments à l'étude. Les stéroïdes inhalés et le traitement de l'insuffisance surrénalienne sont toutefois autorisés.
- Contre-indication à l'acte de cryothérapie appréciée par le radiologue (en raison de la taille de la tumeur ou de la proximité d'une structure vasculaire ou nerveuse donnant à l'acte un niveau de risque inacceptable) lors de la visite d'inclusion (V1)
- Trouble de la coagulation pouvant interférer avec la cryoablation, évalué lors de la visite de sélection (V0)
- Contre-indication à l'IRM avec produit de contraste à base de gadolinium
- Antécédents de mélanome uvéal
- Patient ayant reçu un traitement antérieur pour son mélanome, notamment patient préalablement traité par interféron depuis moins de 3 mois ou par un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD-137 ou anti -Anticorps CTLA-4. Les patients qui ont subi une chirurgie primaire du mélanome et l'excision des métastases en transit, ainsi qu'un traitement adjuvant par interféron si terminé il y a plus de 3 mois sont éligibles.
- Contre-indication à l'anesthésie générale et/ou locale
- Patient opéré sous anesthésie générale, dans les 4 semaines précédant la perfusion prévue de Nivolumab.
- Patient opéré sous anesthésie péridurale, dans les 72 h précédant la perfusion prévue de Nivolumab.
- Antécédents de transplantation d'organe antérieur, y compris la greffe de cellules souches d'allogreffe.
- Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras expérimental
Perfusion unique de Nivolumab 240 mg à J0, suivie d'une cryothérapie par radiologie interventionnelle des adénopathies métastatiques à J1 et injection in situ d'ipilimumab à J2.
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Perfusion unique de Nivolumab 240 mg à J0
Cryothérapie par radiologie interventionnelle des adénopathies métastatiques à J1
Injection in situ d'ipilimumab à J2.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre d'échecs liés à la procédure
Délai: Jour 1 (cryoablation) ou Jour 2 (injection d'ipilimumab)
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Nombre d'échecs liés à la procédure, toutes causes confondues (sauf si le patient change d'avis = retrait de l'étude). Dans le cadre de cette étude, la défaillance est définie comme suit :
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Jour 1 (cryoablation) ou Jour 2 (injection d'ipilimumab)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taille des adénopathies cibles et non ciblées
Délai: avant (visite d'inclusion) et 4 à 7 semaines après la procédure (visite V5).
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avant (visite d'inclusion) et 4 à 7 semaines après la procédure (visite V5).
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Survie globale et sans progression
Délai: Tout au long de l'étude, jusqu'à la fin de la visite d'étude (6 mois après la procédure)
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Survie globale et sans progression de cette cohorte avec une cohorte historique récente (patients similaires aux stades IIIB/C traités en clinique de dermatologie 1 an plus tôt).
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Tout au long de l'étude, jusqu'à la fin de la visite d'étude (6 mois après la procédure)
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Incidence des événements indésirables liés au traitement
Délai: Du jour 0 à la fin de la visite d'étude (6 mois après la procédure)
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Nombre, nature et gravité des événements indésirables et événements indésirables graves (selon NCI CTCAE) liés à l'immunothérapie et à la cryoablation
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Du jour 0 à la fin de la visite d'étude (6 mois après la procédure)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dan LIPSKER, MD PhD, CHU de Strasbourg
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroendocrines
- Nevi et mélanomes
- Mélanome
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Nivolumab
- Ipilimumab
Autres numéros d'identification d'étude
- 7102
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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