Crioterapia com imunoterapia in situ em metástase de melanoma (CRIRIN)

Critério de inclusão:

1. Sujeito com melanoma de estágio primário IIIB/IIIC previamente tratado (ou desconhecido) com metástases linfonodais, com pelo menos um ≥1 cm3 acessível à crioterapia sob radiologia intervencionista (IR), avaliado na visita de inclusão (V1).
2. Status de desempenho ECOG (0 a 2) na visita de seleção (V0)
3. Se a mulher ou o homem estiverem em idade reprodutiva, não devem ter desejo de procriar durante sua participação no estudo, concordando em usar um método contraceptivo altamente eficaz*, com pelo menos um método de barreira (preservativo ou diafragma) e para 5 meses após a infusão de Nivolumab para mulheres e 7 meses para homens
4. Leucócitos >2000/mm3, neutrófilos >1500/mm3, plaquetas >100.000/mm3, hemoglobina >9g/dl na visita de seleção (V0)
5. Bilirrubina total <1,5 mg/dl, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que podem ter bilirrubina total <3,0 mg/dl na visita de seleção (V0)
6. Função hepática: SGOT, SGPT, ALP <2,5 N, se metástases hepáticas SGOT e SGPT <5 N na visita de seleção (V0)
7. Creatinina sérica <1,5 N ou depuração de creatinina >40 ml/min (usando a equação de Cockcroft-Gault) na visita de seleção (V0)

Critério de exclusão:

1. Gravidez (mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de sangue positivo na visita de seleção (V0) ou amamentação
2. História de hipersensibilidade ao ipilimumabe, nivolumabe ou a um dos excipientes
3. História de hipersensibilidade grave a um anticorpo monoclonal
4. História de testes positivos para HIV ou Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (HIV avaliado na visita de seleção (V0))
5. Testes positivos para HCV ou HBV indicando infecção aguda ou crônica na visita de seleção (V0)

6. Paciente apresentando doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. No entanto, podem participar:

   • paciente com diabetes tipo 1 ou hipotireoidismo necessitando apenas de terapia hormonal substituta;
   • paciente com psoríase, vitiligo ou alopecia;
   • paciente com condições que não são conhecidas por ocorrer novamente sem um agente desencadeante exógeno.
7. História de neoplasia ativa nos últimos 3 anos, com exceção de cânceres localizados curáveis ​​considerados curados, como carcinomas basocelulares ou espinocelulares, câncer superficial de bexiga e carcinoma in situ de próstata, cólon ou mama.
8. Infecção sistêmica ativa
9. Paciente com uma condição que requer tratamento sistêmico com esteroides (em uma dose >10 mg/equivalente de prednisona ou em dose instável) ou outro imunossupressor dentro/após 14 dias da administração dos medicamentos do estudo. Esteróides inalatórios e tratamento para insuficiência adrenal, no entanto, são permitidos.
10. Contra-indicação para o procedimento de crioterapia avaliada pelo radiologista (devido ao tamanho do tumor ou proximidade a uma estrutura vascular ou nervosa que confere ao procedimento um nível de risco inaceitável) na consulta de inclusão (V1)
11. Distúrbio de coagulação que pode interferir na crioablação, avaliado na visita de seleção (V0)
12. Contra-indicação para ressonância magnética com meio de contraste à base de gadolínio
13. Histórico de melanoma uveal
14. Paciente que recebeu tratamento anterior para seu melanoma, em particular, paciente tratado anteriormente com interferon há menos de 3 meses ou com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD-137 ou anti -CTLA-4 anticorpo. Os pacientes que foram submetidos à cirurgia de melanoma primário e à excisão de metástases em trânsito, bem como à terapia adjuvante com interferon, se concluída há mais de 3 meses, são elegíveis.
15. Contra-indicação para anestesia geral e/ou local
16. Doente operado sob anestesia geral, nas 4 semanas anteriores à perfusão planeada de Nivolumab.
17. Paciente operado sob anestesia peridural, nas 72 h anteriores à infusão planejada de Nivolumab.
18. Histórico de transplante de órgão anterior, incluindo transplante de aloenxerto de células-tronco.
19. História de doença pulmonar intersticial