Crioterapia con immunoterapia in situ nelle metastasi del melanoma (CRIRIN)

Criterio di inclusione:

1. Soggetto con melanoma in stadio primario IIIB/IIIC precedentemente trattato (o sconosciuto) con metastasi linfonodali, con almeno un ≥1 cm3 accessibile alla crioterapia in radiologia interventistica (IR), valutato alla visita di inclusione (V1).
2. Performance status ECOG (da 0 a 2) alla visita di selezione (V0)
3. Se la donna o l'uomo sono in età riproduttiva, non devono avere alcun desiderio di procreare per tutta la durata della loro partecipazione allo studio, accettando di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace*, con almeno un metodo di barriera (preservativo o diaframma), e per 5 mesi dopo l'infusione di Nivolumab per le donne e 7 mesi per gli uomini
4. Leucociti >2000/mm3, neutrofili >1500/mm3, piastrine >100.000/mm3, emoglobina >9g/dl alla visita di selezione (V0)
5. Bilirubina totale <1,5 mg/dl ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina totale <3,0 mg/dl alla visita di selezione (V0)
6. Funzionalità epatica: SGOT, SGPT, ALP <2,5 N, se metastasi epatiche SGOT e SGPT <5 N alla visita di selezione (V0)
7. Creatinina sierica <1,5 N o clearance della creatinina >40 ml/min (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) alla visita di selezione (V0)

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza (donne in età fertile: test di gravidanza ematico positivo alla visita di selezione (V0) o allattamento
2. Storia di ipersensibilità ad ipilimumab, nivolumab o ad uno degli eccipienti
3. Storia di grave ipersensibilità ad un anticorpo monoclonale
4. Storia di test positivi per HIV o Sindrome da immunodeficienza acquisita (HIV valutato alla visita di selezione (V0))
5. Test positivi per HCV o HBV che indicano un'infezione acuta o cronica alla visita di selezione (V0)

6. Paziente che presenta una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono invece partecipare:

   • paziente con diabete di tipo 1 o ipotiroidismo che richieda solo terapia ormonale sostitutiva;
   • paziente con psoriasi, vitiligine o alopecia;
   • paziente con condizioni che non sono note per ripresentarsi senza un agente scatenante esogeno.
7. Storia di neoplasia attiva negli ultimi 3 anni ad eccezione di tumori localizzati curabili considerati curabili, come carcinomi a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica e carcinoma della prostata, del colon o della mammella in situ.
8. Infezione sistemica attiva
9. - Paziente con una condizione che richiede un trattamento sistemico con steroidi (a una dose >10 mg/prednisone equivalente oa una dose instabile) o un altro immunosoppressore entro/dopo 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Tuttavia, sono consentiti gli steroidi per via inalatoria e il trattamento per l'insufficienza surrenalica.
10. Controindicazione alla procedura di crioterapia valutata dal radiologo (a causa delle dimensioni del tumore o della vicinanza a una struttura vascolare o nervosa che conferisce alla procedura un livello di rischio inaccettabile) alla visita di inclusione (V1)
11. Disturbi della coagulazione che possono interferire con la crioablazione, valutati alla visita di selezione (V0)
12. Controindicazione alla risonanza magnetica con mezzi di contrasto a base di gadolinio
13. Storia di melanoma uveale
14. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento per il loro melanoma, in particolare, pazienti precedentemente trattati con interferone meno di 3 mesi fa o con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD-137 o anti -Anticorpo CTLA-4. Sono ammissibili i pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico per il melanoma primario e all'escissione delle metastasi in transito, nonché a terapia adiuvante con interferone se completata da più di 3 mesi.
15. Controindicazione per anestesia generale e/o locale
16. Paziente operato in anestesia generale, nelle 4 settimane precedenti la prevista infusione di Nivolumab.
17. Paziente operato in anestesia epidurale, nelle 72 ore precedenti l'infusione programmata di Nivolumab.
18. Storia di trapianto di organi anteriori, incluso trapianto di cellule staminali allotrapianto.
19. Storia di malattia polmonare interstiziale