Células T que expresan un CAR anti-SLAMF7 para el tratamiento del mieloma múltiple

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN - MIELOMA MÚLTIPLE:
• La expresión de la molécula de activación linfocítica de señalización F7 (SLAMF7) debe detectarse en células plasmáticas malignas de la médula ósea o de un plasmocitoma mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica. No se especifica un nivel cuantitativo específico de expresión de SLAMF7 para la elegibilidad, pero los pacientes con células de mieloma múltiple que son negativos para SLAMF7 mediante citometría de flujo e inmunohistoquímica no se inscribirán. Estos ensayos deben realizarse en los Institutos Nacionales de Salud (NIH). No se requiere que la muestra utilizada para la determinación de SLAMF7 provenga de una muestra obtenida después del tratamiento más reciente del paciente. Si hay disponibles muestras no teñidas incrustadas en parafina de médula ósea involucradas con MM o un plasmocitoma, se pueden enviar al NIH para la tinción de SLAMF7; de lo contrario, será necesario realizar nuevas biopsias para determinar la expresión de SLAMF7.
• La expresión de SLAMF7 deberá documentarse en la mayoría de las células plasmáticas malignas mediante citometría de flujo en el NIH en algún momento después de la infusión original de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR)-SLAMF7 en todos los pacientes que se someten a una segunda infusión de células T con CAR-SLAMF7. infusión en este ensayo clínico.
• Las células plasmáticas de la médula ósea deben constituir menos del 50 % o el 50 % del total de células de la médula ósea según una biopsia de médula ósea realizada dentro de los 24 días posteriores al inicio del tratamiento del protocolo.
• Los pacientes deben haber recibido al menos 3 regímenes de tratamiento previos diferentes para el mieloma múltiple (MM)
• Debe tener una exposición previa a un fármaco inmunomodulador (IMiD) como la lenalidomida y un inhibidor del proteasoma

• Los pacientes deben tener MM medible según lo definido por al menos uno de los criterios a continuación.

  • Proteína M sérica mayor o igual a 0,6 g/dL.
  • Proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 h.
  • Ensayo de cadenas ligeras libres (FLC) en suero: nivel de FLC involucrado mayor o igual a 10 mg/dL (100 mg/L) siempre que la proporción de FLC en suero sea anormal.
  • Un plasmocitoma comprobado por biopsia de al menos 1,5 cm en su dimensión más grande
  • Biopsia central de médula ósea con 30% o más de células plasmáticas

CRITERIOS DE INCLUSIÓN - OTROS:

• Mayor o igual a 18 años y menor o igual a 73 años.
• Capaz de comprender y firmar el Documento de Consentimiento Informado.
• Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Los pacientes de ambos sexos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante los cuatro meses posteriores al último día de recibir el tratamiento del protocolo.
• Seronegativo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (El tratamiento experimental que se evalúa en este protocolo depende de un sistema inmunitario intacto. Los pacientes que son VIH seropositivos pueden tener una competencia inmunológica disminuida y, por lo tanto, responden menos al tratamiento experimental y son más susceptibles a sus toxicidades).
• Se puede inscribir a un paciente con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre negativa para la prueba desoxirribonucleica (ADN) de la hepatitis B. Si la prueba de ADN de hepatitis B (PCR) no está disponible, los pacientes con un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo central de hepatitis B negativo pueden inscribirse.
• Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de antígeno de la hepatitis C mediante PCR y ser negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC) para ser elegibles. Solo si la prueba de PCR para hepatitis C no está disponible de manera oportuna, se pueden inscribir pacientes con anticuerpos negativos para hepatitis C.
• Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm^3 sin el apoyo de filgrastim u otros factores de crecimiento en los 10 días anteriores.
• Recuento de plaquetas mayor o igual a 55 000/mm^3 sin apoyo transfusional en los últimos 14 días.
• Hemoglobina mayor o igual a 8,0 g/dL.
• Menos del 5% de células plasmáticas en los leucocitos de sangre periférica
• Alanina aminotransferasa sérica (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menor o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
• Creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dL.
• Bilirrubina total menor o igual a 2,0 mg/dL, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total menor a 3,0 mg/dL.
• Deben haber transcurrido al menos 14 días desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que el paciente comienza el régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y fludarabina, y las toxicidades de los pacientes deben haberse recuperado a un grado 1 o menos (excepto toxicidades como alopecia o vitíligo o citopenias).
• Debido a que este protocolo requiere la recolección de células sanguíneas autólogas mediante leucaféresis para preparar células T CAR-SLAMF7, la terapia antimieloma sistémica, incluida la terapia con esteroides con corticosteroides sistémicos de más de 5 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otro corticosteroide, no está permitida dentro de 14 días antes de la leucoaféresis requerida.
• Fracción de eyección cardíaca normal (mayor o igual al 50% por ecocardiografía) y sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo según lo determinado por un ecocardiograma.
• Para los pacientes con participación previa en terapia génica, deben estar disponibles células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) crioconservadas que no hayan sido manipuladas genéticamente.
• Los pacientes que hayan recibido terapia génica anterior fuera de los NIH no serán elegibles. Los pacientes que recibieron previamente terapia de células T con CAR en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) serán potencialmente elegibles.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes con cualquier anticoagulante excepto aspirina
• Pacientes que requieren tratamiento urgente por efectos de masa tumoral o compresión medular.
• Pacientes que tienen anemia hemolítica activa.
• Los pacientes con segundas neoplasias malignas además de mieloma múltiple no son elegibles si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento en los últimos 3 años o no está en remisión completa. Hay dos excepciones a este criterio: carcinoma de piel de células escamosas o de células basales no metastásico tratado con éxito.
• Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia preparatoria en el feto o el bebé. Las mujeres en edad fértil no pueden tener una prueba de embarazo positiva. Las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres, excepto las mujeres posmenopáusicas o que se han sometido a una histerectomía. Las posmenopáusicas se definen como mujeres mayores de 55 años que no han tenido un período menstrual en al menos 1 año.
• Infecciones sistémicas activas (definidas como infecciones que causan fiebre o requieren tratamiento antimicrobiano), trastornos activos de la coagulación u otras enfermedades graves no controladas del sistema cardiovascular, respiratorio, endocrino, renal, gastrointestinal, genitourinario, neurológico, psiquiátrico o inmunitario, antecedentes de enfermedad miocárdica. infarto, arritmias cardíacas activas, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva activa.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• La terapia con corticosteroides sistémicos con esteroides de más de 5 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otro corticosteroide (prednisona, dexametasona, etc.) no está permitida dentro de los 14 días previos a la leucoaféresis requerida o dentro de los 14 días previos a la infusión de células T con CAR (y en cualquier momento después de la infusión de células T con CAR, a menos que lo apruebe el investigador principal o un investigador asociado).
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
• Paciente que no desea someterse a un tratamiento en la unidad de cuidados intensivos que incluya ventilación mecánica, reanimación cardiopulmonar, fármacos vasoactivos y hemodiálisis.
• Historia del trasplante alogénico de células madre
• Pacientes con compresión actual de la médula espinal (sin compromiso de mieloma intradural.
• Pacientes que tienen antecedentes (o evidencia actual) de mieloma múltiple de líquido cefalorraquídeo o masas intradurales del sistema nervioso central.
• Pacientes con enfermedades cutáneas autoinmunes activas como la psoriasis u otras enfermedades autoinmunes activas como la artritis reumatoide.
• Los pacientes no deben haber requerido oxígeno suplementario en el último mes a menos que haya sido por una infección resuelta.