T-Zellen, die ein Anti-SLAMF7-CAR zur Behandlung des multiplen Myeloms exprimieren

• EINSCHLUSSKRITERIEN – MULTIPLES MYELOM:
• Die Expression des signalgebenden lymphozytischen Aktivierungsmoleküls F7 (SLAMF7) muss auf malignen Plasmazellen entweder aus dem Knochenmark oder einem Plasmozytom durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie nachgewiesen werden. Ein bestimmtes quantitatives Niveau der SLAMF7-Expression für die Eignung ist nicht angegeben, aber Patienten mit multiplen Myelomzellen, die laut Durchflusszytometrie und Immunhistochemie negativ für SLAMF7 sind, werden nicht aufgenommen. Diese Assays müssen bei den National Institutes of Health (NIH) durchgeführt werden. Es ist nicht erforderlich, dass die für die SLAMF7-Bestimmung verwendete Probe aus einer Probe stammt, die nach der letzten Behandlung des Patienten entnommen wurde. Wenn in Paraffin eingebettete, ungefärbte Knochenmarksproben mit MM oder einem Plasmozytom verfügbar sind, können diese zur SLAMF7-Färbung an die NIH geschickt werden, andernfalls müssen neue Biopsien zur Bestimmung der SLAMF7-Expression durchgeführt werden.
• Die SLAMF7-Expression muss bei allen Patienten, die sich einer zweiten CAR-SLAMF7-T-Zelle unterziehen, bei der Mehrzahl der malignen Plasmazellen durch Durchflusszytometrie am NIH zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der ursprünglichen chimären Antigenrezeptor (CAR)-SLAMF7-T-Zell-Infusion dokumentiert werden Infusion in dieser klinischen Studie.
• Knochenmarkplasmazellen müssen höchstens 50 % der gesamten Knochenmarkzellen ausmachen, basierend auf einer Knochenmarkbiopsie, die innerhalb von 24 Tagen nach Beginn der Protokollbehandlung durchgeführt wurde.
• Patienten müssen mindestens 3 verschiedene vorherige Behandlungsschemata für multiples Myelom (MM) erhalten haben
• Muss zuvor einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD) wie Lenalidomid und einem Proteasom-Inhibitor ausgesetzt worden sein

• Die Patienten müssen ein messbares MM haben, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert.

  • Serum-M-Protein größer oder gleich 0,6 g/dL.
  • M-Protein im Urin größer oder gleich 200 mg/24 h.
  • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: Beteiligter FLC-Wert größer oder gleich 10 mg/dl (100 mg/l), vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal.
  • Ein durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom mit mindestens 1,5 cm größter Ausdehnung
  • Knochenmarkstanzbiopsie mit 30 % oder mehr Plasmazellen

EINSCHLUSSKRITERIEN - SONSTIGES:

• Mindestens 18 Jahre alt und kleiner oder gleich 73 Jahre.
• Kann die Einwilligungserklärung verstehen und unterschreiben.
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patienten beider Geschlechter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach dem letzten Tag der Protokollbehandlung Empfängnisverhütung zu praktizieren.
• Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz haben und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
• Ein Patient mit negativem Blut-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) für den Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure-Test (DNA) kann aufgenommen werden. Wenn kein Hepatitis-B-DNA-Test (PCR) verfügbar ist, können Patienten mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Core-Antikörper aufgenommen werden.
• Patienten müssen mittels PCR auf das Vorhandensein von Hepatitis-C-Antigen getestet werden und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) negativ sein, um in Frage zu kommen. Nur wenn der Hepatitis-C-PCR-Test nicht zeitnah verfügbar ist, können Patienten, die Hepatitis-C-Antikörper-negativ sind, aufgenommen werden.
• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm^3 ohne die Unterstützung von Filgrastim oder anderen Wachstumsfaktoren innerhalb der letzten 10 Tage.
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 55.000/mm^3 ohne Transfusionsunterstützung in den letzten 14 Tagen.
• Hämoglobin größer oder gleich 8,0 g/dL.
• Weniger als 5 % Plasmazellen in den peripheren Blutleukozyten
• Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwertes.
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dL.
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen.
• Zum Zeitpunkt, an dem der Patient mit dem Konditionierungsschema mit Cyclophosphamid und Fludarabin beginnt, müssen seit jeder vorherigen systemischen Therapie mindestens 14 Tage vergangen sein, und die Toxizitäten des Patienten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo oder Zytopenien).
• Da dieses Protokoll die Entnahme autologer Blutzellen durch Leukapherese erfordert, um CAR-SLAMF7-T-Zellen zu präparieren, ist eine systemische Anti-Myelom-Therapie, einschließlich einer systemischen Kortikosteroid-Steroid-Therapie von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids, nicht erlaubt 14 Tage vor der erforderlichen Leukapherese.
• Normale kardiale Ejektionsfraktion (größer oder gleich 50 % laut Echokardiographie) und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm bestimmt.
• Für Patienten, die in der Vergangenheit an einer Gentherapie teilgenommen haben, müssen kryokonservierte periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC), die nicht gentechnisch verändert wurden, verfügbar sein.
• Patienten, die eine vorherige Gentherapie außerhalb der NIH erhalten haben, sind nicht förderfähig. Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie am National Cancer Institute (NCI) erhalten haben, kommen möglicherweise in Frage.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten, die Antikoagulanzien außer Aspirin einnehmen
• Patienten, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression dringend eine Therapie benötigen.
• Patienten mit aktiver hämolytischer Anämie.
• Patienten mit Zweitmalignomen zusätzlich zum Multiplen Myelom sind nicht förderfähig, wenn der Zweitmalignom innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Von diesem Kriterium gibt es zwei Ausnahmen: erfolgreich behandeltes nicht metastasiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling. Frauen im gebärfähigen Alter können keinen positiven Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als alle Frauen mit Ausnahme von Frauen, die postmenopausal sind oder sich einer Hysterektomie unterzogen haben. Als postmenopausal gelten Frauen über 55, die seit mindestens einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Aktive systemische Infektionen (definiert als Infektionen, die Fieber verursachen oder eine antimikrobielle Behandlung erfordern), aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwere unkontrollierte Erkrankungen des kardiovaskulären, respiratorischen, endokrinen, renalen, gastrointestinalen, urogenitalen, neurologischen, psychiatrischen oder Immunsystems, Vorgeschichte von Myokard Herzinfarkt, aktive Herzrhythmusstörungen, aktive obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Eine systemische Corticosteroid-Steroid-Therapie mit mehr als 5 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Corticosteroids (Prednison, Dexamethason usw.) ist innerhalb von 14 Tagen vor der erforderlichen Leukapherese oder innerhalb von 14 Tagen vor der CAR-T-Zell-Infusion (und jederzeit nach der CAR-T-Zell-Infusion, es sei denn, der Hauptprüfarzt oder ein assoziierter Prüfarzt hat dies genehmigt).
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
• Patient, der nicht bereit ist, sich einer Behandlung auf der Intensivstation zu unterziehen, einschließlich mechanischer Beatmung, Herz-Lungen-Wiederbelebung, vasoaktiver Medikamente und Hämodialyse.
• Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation
• Patienten mit aktueller Rückenmarkskompression (ohne Beteiligung des intraduralen Myeloms).
• Patienten mit einer Vorgeschichte (oder aktuellem Nachweis) eines multiplen Myeloms in der Zerebrospinalflüssigkeit oder intraduralen Raumforderungen des Zentralnervensystems.
• Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen der Haut wie Psoriasis oder anderen aktiven Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis.
• Die Patienten dürfen innerhalb des letzten Monats keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigt haben, es sei denn, es handelte sich um eine abgeheilte Infektion.