Cellule T che esprimono un CAR anti-SLAMF7 per il trattamento del mieloma multiplo

• CRITERI DI INCLUSIONE - MIELOMA MULTIPLO:
• L'espressione della molecola di attivazione linfocitica di segnalazione F7 (SLAMF7) deve essere rilevata su plasmacellule maligne dal midollo osseo o da un plasmocitoma mediante citometria a flusso o immunoistochimica. Non è specificato un livello quantitativo specifico di espressione di SLAMF7 per l'ammissibilità, ma non verranno arruolati pazienti con cellule di mieloma multiplo negative per SLAMF7 mediante citometria a flusso e immunoistochimica. Questi test devono essere eseguiti presso il National Institutes of Health (NIH). Non è necessario che il campione utilizzato per la determinazione di SLAMF7 provenga da un campione ottenuto dopo il trattamento più recente del paziente. Se sono disponibili campioni non colorati di midollo osseo inclusi in paraffina coinvolti con MM o un plasmocitoma, questi possono essere spediti all'NIH per la colorazione SLAMF7, altrimenti sarà necessario eseguire nuove biopsie per la determinazione dell'espressione SLAMF7.
• L'espressione di SLAMF7 dovrà essere documentata sulla maggior parte delle plasmacellule maligne mediante citometria a flusso presso l'NIH qualche tempo dopo l'infusione originale di cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) -SLAMF7 in tutti i pazienti sottoposti a una seconda cellula T CAR-SLAMF7 infusione in questo studio clinico.
• Le plasmacellule del midollo osseo devono costituire meno o uguale al 50% delle cellule totali del midollo osseo sulla base di una biopsia del midollo osseo eseguita entro 24 giorni dall'inizio del trattamento del protocollo.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 3 diversi regimi di trattamento precedenti per il mieloma multiplo (MM)
• Deve avere una precedente esposizione a un farmaco immunomodulatore (IMiD) come lenalidomide e un inibitore del proteasoma

• I pazienti devono avere MM misurabile come definito da almeno uno dei criteri seguenti.

  • Proteina M sierica maggiore o uguale a 0,6 g/dL.
  • Proteina M urinaria maggiore o uguale a 200 mg/24 h.
  • Saggio delle catene leggere libere (FLC) sieriche: livello di FLC coinvolto maggiore o uguale a 10 mg/dL (100 mg/L) a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale.
  • Plasmocitoma comprovato da biopsia di almeno 1,5 cm nella dimensione massima
  • Biopsia del nucleo del midollo osseo con il 30% o più di plasmacellule

CRITERI DI INCLUSIONE - ALTRO:

• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 73 anni.
• In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
• Stato delle prestazioni cliniche dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• I pazienti di entrambi i sessi devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo l'ultimo giorno di ricezione del trattamento del protocollo.
• Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi sono meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
• Può essere arruolato un paziente con un test di reazione a catena della polimerasi del sangue (PCR) negativo per il test del DNA (deossiribonucleico) dell'epatite B. Se il test del DNA dell'epatite B (PCR) non è disponibile, è possibile arruolare pazienti con antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo core dell'epatite B negativo.
• I pazienti devono essere testati per la presenza dell'antigene dell'epatite C mediante PCR ed essere negativi all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) per essere idonei. Solo se il test PCR per l'epatite C non è disponibile in modo tempestivo, i pazienti che sono negativi agli anticorpi dell'epatite C possono essere arruolati.
• Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim o altri fattori di crescita nei 10 giorni precedenti.
• Conta piastrinica maggiore o uguale a 55.000/mm^3 senza supporto trasfusionale negli ultimi 14 giorni.
• Emoglobina maggiore o uguale a 8,0 g/dL.
• Meno del 5% di plasmacellule nei leucociti del sangue periferico
• Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dL.
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dL, tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL.
• Devono essere trascorsi almeno 14 giorni da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il paziente inizia il regime di condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina e le tossicità dei pazienti devono essere tornate a un grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine o citopenie).
• Poiché questo protocollo richiede la raccolta di cellule ematiche autologhe mediante leucaferesi al fine di preparare le cellule T CAR-SLAMF7, la terapia sistemica anti-mieloma inclusa la terapia con corticosteroidi sistemici superiore a 5 mg/die di prednisone o dose equivalente di un altro corticosteroide non è consentita all'interno 14 giorni prima della leucaferesi richiesta.
• Frazione di eiezione cardiaca normale (superiore o uguale al 50% all'ecocardiografia) e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma.
• Per i pazienti che hanno partecipato in passato alla terapia genica, devono essere disponibili cellule mononucleate del sangue periferico criopreservate (PBMC) che non sono state geneticamente modificate.
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia genica al di fuori del NIH non saranno idonei. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto la terapia con cellule CAR-T presso il National Cancer Institute (NCI) saranno potenzialmente idonei.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Pazienti trattati con qualsiasi anticoagulante eccetto l'aspirina
• Pazienti che richiedono una terapia urgente a causa degli effetti della massa tumorale o della compressione del midollo spinale.
• Pazienti con anemia emolitica attiva.
• I pazienti con seconde neoplasie oltre al mieloma multiplo non sono ammissibili se la seconda neoplasia ha richiesto un trattamento negli ultimi 3 anni o non è in completa remissione. Esistono due eccezioni a questo criterio: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo.
• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul neonato. Le donne in età fertile non possono avere un test di gravidanza positivo. Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne ad eccezione delle donne in post-menopausa o che hanno subito un intervento di isterectomia. In postmenopausa si intendono le donne di età superiore ai 55 anni che non hanno avuto un ciclo mestruale da almeno 1 anno.
• Infezioni sistemiche attive (definite come infezioni che causano febbre o che richiedono un trattamento antimicrobico), disturbi attivi della coagulazione o altre gravi malattie non controllate del sistema cardiovascolare, respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genitourinario, neurologico, psichiatrico o immunitario, anamnesi di infarto, aritmie cardiache attive, malattia polmonare ostruttiva o restrittiva attiva.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• La terapia steroidea con corticosteroidi sistemici superiore a 5 mg/die di prednisone o dose equivalente di un altro corticosteroide (prednisone, desametasone, ecc.) non è consentita nei 14 giorni precedenti la leucaferesi richiesta o nei 14 giorni precedenti l'infusione di cellule CAR-T (e in qualsiasi momento dopo l'infusione di cellule CAR-T, salvo approvazione da parte del ricercatore principale o di un ricercatore associato).
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Paziente non disposto a sottoporsi a trattamento in unità di terapia intensiva, inclusa ventilazione meccanica, rianimazione cardiopolmonare, farmaci vasoattivi ed emodialisi.
• Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche
• Pazienti con compressione del midollo spinale in atto (senza coinvolgimento del mieloma intradurale.
• Pazienti che hanno una storia (o evidenza attuale) di mieloma multiplo del liquido cerebrospinale o masse intradurali del sistema nervoso centrale.
• Pazienti con malattie della pelle autoimmuni attive come la psoriasi o altre malattie autoimmuni attive come l'artrite reumatoide.
• I pazienti non devono aver richiesto ossigeno supplementare nell'ultimo mese a meno che non fosse per un'infezione risolta.